Isolatorbasierte Fülllinie Vials, Spritzen und Karpulen flexibel und steril abfüllen

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Dec Deutschland GmbH

CP Pumpen AG

IMA INDUSTRIES S.R.L Unipersonale

Steriline S.r.l.

Der Auftragsfertiger Berkshire Sterile Manufacturing (BSM) hat seine Abfüllkapazitäten erweitert. Für Fülllinie, die Glasbehälter sowohl als Bulkware als auch in Tubs verarbeitet, haben fünf Akteure ihre Expertise zusammengetan.

Im Jahr 2021 investierte Berkshire Sterile Manufacturing (BSM) rund 20 Millionen US-Dollar in die Erweiterung seiner Produktionskapazitäten und -möglichkeiten. Dazu zählen zusätzliche Labor- und Lagerflächen sowie eine Verdoppelung der Reinraumanlagen mit genügend Platz für eine neue Abfüllanlage mit Gefriertrockner – vollautomatisch, isolatorbasiert und flexibel.

BSM suchte nach einer Fülllinie mit einer Kapazität von 60.000 Einheiten pro Charge für Vials (lose und in RTU), Spritzen und Karpulen. Die Fülllinie sollte zudem über eine Gefriertrocknung für bis zu 35.000 Einheiten pro Charge von 10R-Fläschchen verfügen, einschließlich eines aktiven Dekontaminierungssystems für RTU-Tubs. Zunächst evaluierte BSM lokale Partner und beauftragte Colanar mit einer Füllmaschine, Genesis mit einer Verschließmaschine und IMA mit einem Gefriertrockner. Schließlich wurde Steriline beauftragt, die weiteren erforderlichen Maschinen und Isolatoren sowie ein von Claranor gebautes, auf UV-Bestrahlung basierendes robotergesteuertes Tub-Dekontaminierungssystem (RTDS2) für RTU-Tubs zu liefern, um die Linie zu vervollständigen und alle Geräte in ein einheitliches, schlüsselfertiges System einzubinden. Die fünf Anbieter haben ihre Kräfte gebündelt und erstmals zusammengearbeitet, um die Lösung bis 2022 bereitzustellen.

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Da die Linie Glasbehälter sowohl in loser Form als auch in RTU-Tubs verarbeiten sollte, war Flexibilität eine der Hauptanforderungen an die Fülllinie. Schließlich erfordern die beiden Produktformate unterschiedliche Schritte für den Primärverpackungsprozess.

Verarbeitung von Glasbehältern in RTU-Tubs

Fläschchen, Spritzen oder Karpulen im RTU-Format werden in tiefgezogenen Kunststoffbehältern geliefert, die mit einer Folie und einem Tyvek-Deckel versiegelt sind. Die Tubs befinden sich in doppelten Beuteln, sind in Kartons verpackt und palettiert. Eine Fachkraft entfernt manuell den Sekundärbeutel und lädt das im Primärbeutel befindliche Tub auf ein Band, das zur halbautomatischen Auspackstation (SDB) fährt, wo der Primärbeutel entfernt wird. Das SDB-System befindet sich in einem Barrieresystem mit eingeschränktem Zugang (Restricted Access Barrier System, RABS).

Die Tubs werden anschließend an der Eingangsstation des RTDS2 positioniert. Dieses aus drei Kammern bestehende Dekontaminierungssystem setzt die Pulsed Light Technology (PLT) für RTU-Tubs ein. Das Tub gelangt in die Einlasskammer, wo es von einem Roboterarm gegriffen wird und so gedreht wird, dass jede Seite des Tubs mit vier Xenonlampen von Claranor bestrahlt wird. Die Xenonlampen geben eine Reihe von 0,3 ms langen Weißlichtblitzen mit 1 MW ab. Das ist genug Energie, um die Oberflächen des Tubs vollständig zu dekontaminieren.

Das System ist mit einem Generator ausgestattet, der Energie in einem Kondensator speichert. Wird der Kondensator ausgelöst, zündet er mit einem Hochspannungsimpuls von 20 kV und 300 J die Xenonlampen, die gepulste UV-Lichtblitze mit einem breiten Spektralbereich emittieren, die 50.000 Mal intensiver sind als das Licht, das unsere Sonne auf eine ähnliche Oberfläche der Erde ausstrahlt. Durch dieses Licht werden alle Mikroorganismen auf den Oberflächen des RTU-Tubs abgetötet, bevor es in die Abfülllinie gelangt. Die Verpackung bleibt unversehrt.

Da die PLT im Schatten nicht wirksam ist, dreht der RTDS2-Roboterarm das Tub so, dass alle Tub-Oberflächen von den Pulslichtlampen erfasst werden, um sicherzustellen, dass alle Oberflächen ordnungsgemäß dekontaminiert werden.

Passiert das Tub die Auslasskammer, wird es unter einem unidirektionalen Luftstrom in die ADE ausgestoßen, wo ein Roboterarm den Tyvek-Deckel entfernt und das Tub in die Füllmaschine weiterleitet. Nachdem die Behälter befüllt und mit einem Stopfen verschlossen wurden, werden die Fläschchen, deren Inhalt gefriergetrocknet werden muss, in den Gefriertrockner bewegt, während die anderen Fläschchen direkt in die Verschließmaschine weitergeleitet, wo der Primärverpackungsprozess abgeschlossen wird, wohingegen Spritzen und Karpulen die Füllmaschine in ihrem Tub verlassen.

Verarbeitung von losen Glasbehältern

Bei losen Fläschchen gibt es einen anderen Ablauf. Die Fläschchen werden manuell aus ihrer Umverpackung genommen und auf den Drehtisch der Rotationswaschmaschine RA-V4 geladen. Ein Greifer nimmt automatisch jedes Fläschchen auf und positioniert es während des Durchlaufs durch die Wasch- und Trocknungsstationen neu. Dies soll eine optimale Sprühreinigung und Trocknung garantieren.

Diese Stationen sind mit Nadeln ausgestattet, die angehoben und in das Innere der Fläschchen geschoben werden, wo sie die Innenflächen der Fläschchen mit Wasser für Injektionszwecke (WFI) und Druckluft besprühen. Nach dem Waschen und Trocknen werden die Fläschchen automatisch auf das Förderband zwischen Wascher und Depyrogenisierungstunnel entladen.

Das integrierte Steuersystem der Rotationswaschmaschine steuert automatisch alle Funktionsparameter der Maschine entsprechend den verschiedenen Fläschchengrößen und -typen. Es umfasst eine speicherprogrammierbare Steuerung (PLC) und eine Mensch-Maschine-Schnittstelle (HMI). Die Parameterdaten sind in verschiedenen Rezepturen gespeichert, die passwortgeschützt und nur für Vorgesetzte und autorisiertes Personal zugänglich sind.

Teile, die mit dem Inneren der Fläschchen und den Prozessflüssigkeiten in Kontakt kommen, sind aus Edelstahl AISI 316L, während die anderen Teile aus Edelstahl AISI 304 gefertigt sind. Die Maschine entspricht den folgenden Anforderungen

• Good Manufacturing Practices (cGMP),

• Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) und

• Titel 21 des Code of Federal Regulations Teil 11 (21CFR Part 11).

Sobald die Fläschchen gewaschen sind, schiebt die Fläschchen-Schubzuführer-Vorrichtung VP300 die Fläschchen unter laminarem Luftstrom in den ST0-CCS-Depyrogenisierungstunnel. Der Tunnel besteht aus drei Kammern: der Einlasskammer, der Heißkammer und der Kühlkammer.

Die Einlasskammer mit ihrer Laminarstrom-Einheit trocknet und wärmt die Glasbehälter vor und schützt die Fläschchen vor dem Rückstrom der heißen Luft aus der Heißkammer. In der Heißkammer werden die Glasbehälter dem thermischen Zyklus der Depyrogenisierung unterzogen. Bei dieser Behandlung werden die Glasbehälter einer Temperatur von 250 bis 340 °C ausgesetzt, um die erforderliche Log 6-Keimreduktion zu erreichen. Die Maschine folgt validierten Rezepturen, die je nach Fläschchengröße auf bestimmte Zeit- und Temperaturparameter eingestellt wurden.

Die Kühlkammer kühlt die Glasbehältern kontrolliert ab, um den Temperaturschock für die Fläschchen zu verringern. Eine luftdichte Isoliertür am Tunnelausgang, die mit hochtemperaturbeständigen, aufblasbaren Dichtungen ausgestattet ist, schützt den Füllisolator während der Sterilisation der Kühlkammer. Die Kühlkammer wird durch HEPA-gefilterte Heißluft mit einer Temperatur von 160 °C sterilisiert.

Das ST0-CCS-Förderband ist 300 mm breit und die Depyrogenisierung erfolgt mit 242 m³/h Einlassluft. Sobald die Kühlung die Glasbehälter auf die gewünschte Temperatur gebracht hat, werden die Fläschchen auf ein lineares Förderband entladen und gelangen so zum Drehtisch RT600.

Die Fläschchen werden auf ein Förderband geladen, das in den Füllisolator führt. Ein Roboterarm greift jeweils eine Reihe von Fläschchen und setzt sie in ein leeres Nest. Sobald das Nest gefüllt ist, stellt der Roboter das Nest auf die Füllstation der Füll- und Verschließmaschine von Colanar, wo die Fläschchen nach Bedarf gefüllt und mit einem Stopfen versehen werden.

Ein zweiter Roboter nimmt die gefüllten und verschlossenen Fläschchen auf und setzt sie auf ein Förderband, das den Füllisolator durch ein Shuttergate verlässt. Ist keine Gefriertrocknung vorgesehen, werden die Fläschchen direkt zur Verschließmaschine von Genesis transportiert, wo sie verschlossen werden.

Wenn das Produkt gefriergetrocknet werden muss, werden die Fläschchen in den IMA-Gefriertrockner Lyomax 15 geführt. Der Gefriertrockner verfügt über eine SIP-Einheit, deren Behälter ist aus Edelstahl AISI 326L gefertigt und mit Dampft von bis zu 126 °C sterilisiert. Die festen und rotierenden Düsen am Gehäuse besprühen die innere Oberfläche der Kammer und des Kondensator. Als Kältemittel dient Flüssigstickstoff (LN2). Vakuum-Trockenpumpen können eine Alternative für die ölgedichteten Standardvarianten sein. So lässt sich ein möglicher Ölrückfluss von Kreiselpumpen verhindern und der Aufwand für die Instandhaltung reduzieren.

Eine isolatorbasierte Linie für steriles Verpacken

Zusätzlich zu den Maschinen lieferte Steriline BSM die für die Colanar-Abfüllmaschine benötigten Füllisolatoren ISO und das offene Barrieresystem mit eingeschränktem Zugang (Open Restricted Access Barrier System, ORABS) für die Verschließmaschine. Die Isolatoren sind für die Herstellung steriler Produkte konzipiert, egal, ob diese toxisch oder nicht toxisch sind, wobei eine kompromisslose, kontinuierliche Trennung des Innenraums von der äußeren Umgebung aufrechterhalten wird. Eine ISO-5-Umgebung wird durch HEPA-gefilterte, unidirektionale Luft erreicht, die vertikal über den Prozessbereich strömt. Der Druckunterschied zwischen dem Innen- und dem Außenbereich wird durch den Abluftventilator aufrechterhalten. Die Abluft wird durch „Bag-in-Bag-out“-HEPA-Filter gefiltert.

Die Oberflächen des Steriline ISO, die mit dem Produkt in Berührung kommen, sind aus Edelstahl AISI 316L gefertigt, während die Teile, die nicht mit dem Produkt und der Desinfektionslösung in Berührung kommen, aus Edelstahl AISI 304L hergestellt sind. Die Leitungen für die Reinigungslösung mit Tri-Clamp-Anschlüssen sind aus Edelstahl AISI 316L gefertigt. Die Isolatoren sind außerdem mit Handschuhen für die Eingriffe der Techniker und die Handhabung der Komponenten der Umgebungsüberwachung (Environmental Monitoring, EM) ausgestattet. Eine kontinuierliche EM von lebensfähigen und nicht lebensfähigen Partikeln ist vorgesehen. Das integrierte Steuerungssystem der ISOs besteht aus einer PLC und einem Touchscreen-Bedienfeld als HMI.

Fünf Anbieter schaffen eine Lösung

Da BSM eine Lösung für die Verarbeitung verschiedener Formate von Glasbehältern benötigte, bedurfte es der Zusammenarbeit von fünf Lieferanten, um diese Linie zu entwickeln, die bis zu 3.000 Einheiten/Stunde verarbeiten kann. Das können Fläschchen der Formate 2R bis 100R sein, die in RTU-Tubs verarbeitet werden, 0,5 ml- bis 5 ml-Spritzen oder 3 ml-Karpulen. Darüber hinaus kann die Lösung lose Fläschchen von 2R bis 100 ml-VI53 verarbeiten, wobei die Produktionskapazität zwischen 3.000 Einheiten/Stunde und 900 Einheiten/Stunde liegt.

Die Linie kann jeweils einen Produktionszyklus durchführen, wobei der Gefriertrockner unabhängig arbeitet. Dieser Gefriertrocknungsprozess kann gegebenenfalls mehrere Tage benötigen. Dadurch kann der verbleibende Teil der Anlage eine Produktionscharge, die nicht gefriergetrocknet werden muss, verarbeiten und den Gefriertrockner umgehen.

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