Pharmaforschung Verbesserte Krebstherapien durch „anschmiegsame“ Proteine

Redakteur: Alexander Stark

Wie sich die Passform bestimmter Wirkstoffe optimieren lässt, damit sie länger an ihre Zielproteine binden und damit eine stärkere pharmakologische Wirkung entfalten, haben jetzt Wissenschaftler:innen der Goethe-Universität Frankfurt zusammen mit Kolleginnen aus Darmstadt, Heidelberg, Oxford und Dundee, Großbritannien, am Beispiel so genannter Kinase-Hemmstoffe untersucht.

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Oben: Lange Bindungsdauer. Ein Inhibitor (links: Stäbchenmodell) bindet an das Signalprotein FAK (rechts: ein Teil des FAK-Proteins dargestellt als Kalottenmodell mit Halbkugeln). Die strukturellen Veränderungen in FAK verursachen wasserabweisende Kontakte (gelb, so genanntes DFG-Motiv) und eine lang anhaltende Bindung. Unten: Kurze Bindungsdauer. Das PYK2-Signalprotein ändert seine Struktur nicht, was zu einer schnellen Dissoziation des Inhibitors führt.
Oben: Lange Bindungsdauer. Ein Inhibitor (links: Stäbchenmodell) bindet an das Signalprotein FAK (rechts: ein Teil des FAK-Proteins dargestellt als Kalottenmodell mit Halbkugeln). Die strukturellen Veränderungen in FAK verursachen wasserabweisende Kontakte (gelb, so genanntes DFG-Motiv) und eine lang anhaltende Bindung. Unten: Kurze Bindungsdauer. Das PYK2-Signalprotein ändert seine Struktur nicht, was zu einer schnellen Dissoziation des Inhibitors führt.
(Bild: Knapp Laboratory, Goethe-Universität Frankfurt)

Frankfurt am Main – Viele Krebsmedikamente blockieren in Krebszellen Signale, mit deren Hilfe sich entartete Zellen unkontrolliert vermehren und aus dem Gewebeverband herauslösen. So führt zum Beispiel die Blockade des Signalproteins FAK, einer sogenannten Kinase, dazu, dass bestimmte Brustkrebszellen weniger beweglich werden und somit weniger stark metastasieren. Das Problem: Wenn FAK durch einen Hemmstoff blockiert wird, wird das nahe verwandte Signalprotein PYK2 viel aktiver und übernimmt so einen Teil der Aufgaben von FAK. Ideal wäre daher ein Hemmstoff, der in gleicher Weise sowohl FAK wie auch PYK2 möglichst langanhaltend inhibiert.

Ein internationales Team um den Pharmakochemiker Prof. Stefan Knapp von der Goethe-Universität hat eine Reihe eigens synthetisierter FAK-Hemmstoffe untersucht. Alle Hemmstoffe banden ungefähr gleich schnell an das FAK-Signalprotein. Sie unterschieden sich jedoch in der Dauer der Bindung: Der wirksamste Hemmstoff blieb am längsten mit dem FAK-Signalprotein verbunden.

In biochemischen und molekularbiologischen Analysen sowie Computersimulationen fand das Forschungsteam heraus, dass hierfür die Art der Wechselwirkung zwischen FAK-Signalprotein und Hemmstoff verantwortlich ist. Durch die Bindung des Wirkstoffs verändert das FAK-Signalprotein seine Form und bildet an einer der Kontaktstellen eine bestimmte, wasserabweisende Struktur aus. Diese veränderte (induzierte) FAK-Struktur bindet besonders gut an eine ebenfalls wasserabweisende Struktur des Hemmstoffs, vergleichbar einer innigen Umarmung.

Das Schwesterprotein PYK2 hingegen bleibt vergleichsweise steif, und obwohl der wirksamste FAK-Hemmstoff auch PYK2 blockierte, war sein Effekt hier deutlich schwächer. Den Forscherinnen gelang es, das Bindungsverhalten der Inhibitoren in Computersimulationen zu modellieren und so eine Methode zu entwickeln, mit deren Hilfe sich künftig in der pharmazeutischen Forschung Wirkstoffkandidaten optimieren lassen.

Weil sie jetzt die molekularen Mechanismen der Interaktion von potenten Hemmstoffen dieser zwei Kinasen besser verstanden haben, hoffen die Forscher, künftig anhand von Computersimulationen die Verweildauer potenzieller Wirkstoffe besser vorhersagen zu können. Die Verweildauer von Wirkstoffen sei bisher nur wenig beachtet worden, so Prof. Knapp. Diese Eigenschaft habe sich jedoch als wichtiger Parameter für die Entwicklung von effektiven Wirkstoffen entpuppt, die nicht nur spezifisch, sondern auch langanhaltend ein oder mehrere Zielproteine – wie im Fall von FAK und PYK2 – hemmen sollen.

Publikation: Benedict-Tilman Berger, Marta Amaral, Daria B. Kokh, Ariane Nunes-Alves, Djordje Musil, Timo Heinrich, Martin Schröder, Rebecca Neil, Jing Wang, Iva Navratilova, Joerg Bomke, Jonathan M. Elkins, Susanne Müller, Matthias Frech, Rebecca C. Wade, Stefan Knapp: Structure-kinetic relationship reveals the mechanism of selectivity of FAK inhibitors over PYK2. Cell Chemical Biology https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2021.01.003

(ID:47103687)