Trockengranulierung Neues Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbarem Granulat und pharmazeutischen Pellets

Autor / Redakteur: Dr.-Ing. Stephan Sternowsky / Dr. Jörg Kempf

Durch den erhöhten Kostendruck in der pharmazeutischen Industrie, speziell auch bei den Herstellungsprozessen fester Arzneiformen wie Tabletten, kommt der Granulierung von Pulvermischungen eine große Bedeutung zu. Speziell die Trockengranulierung, also die Granulierung ohne zusätzliche Zugabe von Flüssigkeiten, rückt vermehrt in den Fokus.

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Ausgangsprodukt (pharmazeutischer Wirkstoff, links) und Pellets (rechts)
Ausgangsprodukt (pharmazeutischer Wirkstoff, links) und Pellets (rechts)
( Archiv: Vogel Business Media )

Das Granulieren von pulverförmigen Tablettenmassen ist ein gängiger und notwendiger Verfahrensschritt bei der Produktion von Tabletten. Ziel dieses Schrittes ist die Herstellung von Granulaten, in denen keine Entmischung der einzelnen Komponenten mehr möglich ist. Gleichzeitig wird die Rieselfähigkeit und somit die Dosiergenauigkeit der ursprünglich häufig sehr schlecht fließenden Pulver durch die Überführung in kleine Granulate stark verbessert. Die Tablettierbarkeit wird durch diesen Verfahrensschritt zum Teil erst ermöglicht. Die Eigenschaften und die qualitätsrelevanten Größen der nach der Tablettierung entstanden Tablette wie Abriebsfestigkeit und Zerfallseigenschaften etc. können durch die Granulation beeinflusst werden.

Grundsätzlich kann zwischen der Feuchtgranulation und der Trockengranulation unterschieden werden.

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Feuchtgranulation

Bei der Feuchtgranulation wird der Pulvermischung Wasser oder Wasser-Binder-Lösung zudosiert und entweder in Wirbelschicht-Agglomeratoren, High-Shear-Intensivmischern (meist chargenweise) oder Extrudern (kontinuierlich) vermischt. Hierbei entstehen Agglomerate, die bei der High-Shear-Granulation durch seitlich angebrachte Zerhacker oder bei Extrudern durch definierte Austrittsöffnungen und entsprechende Abschneidevorrichtungen in eine mehr oder minder definierte Größe gebracht werden.

Ein nachfolgender Schritt ist jedoch zwingend die Trocknung der entstandenen Granulate. Diese wird häufig in Wirbelschichtapparaten durchgeführt, die überwiegend im Chargenbetrieb betrieben werden. Bei nicht einheitlich großen Granulaten kann es jedoch zu einer ungleichmäßigen Trocknung kommen. Weiterhin kann es zu Entmischungen durch die intervallmäßige Abreinigung der Abluftfilter innerhalb der Wirbelschichtapparate kommen. Ein weiterer Mischungsschritt nach der Trocknung kann dadurch nötig werden. Vorhandenes Überkorn wird ausgesiebt oder mittels Zwangsmahlung auf die gewünschte Granulatgröße zerkleinert. Das so entstandene Granulat kann nach diesen Verfahrensschritten der Tablettierung zugeführt werden.

Trockengranulation

Bei der Trockengranulation wird die Pulvermischung nur durch Krafteinwirkung oder durch Wärmeeinwirkung granuliert. Letzteres wird als Schmelzgranulation bezeichnet und bedingt eine Komponente mit definiertem, niedrigen Schmelzpunkt. Diese Komponente wird durch einen Wärmeprozess geschmolzen und fungiert als Bindemittel der Pulvermischung.

Bei der Trockengranulation mithilfe von Druck handelt es sich um Pressagglomeration. Hierbei werden die Pulvermassen lediglich durch Stempel, Walzen oder Kollerrollen durch definierte Öffnungen gepresst. Durch den hohen Druck bewirken die starken mechanischen Kräfte die Bindung zwischen den Pulverpartikeln.

Bekannt sind z.B. die Walzenkompaktoren, bei denen durch einen definierten, engen Spalt zwischen zwei rotierenden Walzen das Pulver dosiert wird und allein durch Druck zu flachen, länglichen Strängen, den so genannten Schülpen, verdichtet werden. Diese Schülpen müssen in einem anschließenden Schritt so zerkleinert werden, dass sie direkt in eine Tablettenpresse dosiert werden können. Auch bei diesem Vermahlungsschritt entsteht eine unvermeidbare Fraktion an Feinanteilen, die unter Umständen vorher abgesiebt werden muss.

So funktioniert die Flachmatrizenpresse

Bei der Herstellung von Pellets bzw. direkt tablettierbarem Granulat mit der Flachmatrizenpresse von Amandus Kahl wird in einem Schritt das Pulver in ein Pellet mit definierten Eigenschaften, annähernd staubfrei überführt. Diese Technik ist seit 1950ern bekannt und wird erfolgreich zur Pelletierung von Futtermittel, Dünger, Chemikalien, Lebensmitteln, Holz und weiterer Biomasse eingesetzt.

Die Flachmatrizenpresse besteht aus einem so genannten Kollerkopf, der von einer Welle von unten her angetrieben wird. An diesem Kopf befinden sich seitlich die Koller, also Walzen mit definierter Oberfläche (je nach Anwendung: glatt, mit Nuten oder Bohrungen versehen), die auf einer flachen Scheibe mit vielen Bohrungen, der so genannten Matrize, abrollen.

Das Pulver wird von oben in diesen Prozessraum aus Kollerkopf, Koller und Matrize kontinuierlich zudosiert und bildet auf der Matrize eine Materialschicht. Der Kollerkopf wird mit einstellbarem Anpressdruck mechanisch so fixiert, dass die Koller die Schicht überrollen und verdichten. Die Druckkraft steigt beim Rollen in Richtung Presskanal (Bohrung) stetig an, bis sie so groß ist, dass der in der Bohrung befindliche Materialzylinder (Pfropfen) durch neues Material ein Stück weitergeschoben wird.

Damit dies möglich ist, darf die Reibkraft des Pellets im Kanal nicht größer als die wirksame Presskraft des Kollers sein. Die einzelnen in den Presskanal eingewalzten Materialpropfen verbinden sich mit dem in der Bohrung befindlichen Pressling zu einem endlosen Pressstrang, der auf der Matrizenunterseite austritt und mit verstellbaren Messern in gewünschte Zylinderlängen zerteilt wird.

Zwischen Matrize und Kollern befindet sich im kontinuierlichen Betrieb somit immer Material. Dies ermöglicht eine bessere Vorverdichtung und Materialbindung und bewirkt, dass die Kollerrollen nicht direkt die Matrize berühren. Dies hätte eine unerwünschte Abnutzung der Pressorgane zur Folge. Jeder Presskanal wird mehrmals je Sekunde überrollt.

Qualität nach Maß

Die Qualität der entstandenen Pellets wird unter anderem beeinflusst durch den Durchmesser und die Länge der Bohrung. Je länger der Bohrungskanal in der Matrize ist, desto mehr Druck ist nötig, um das Pulver durch diesen zu fördern. Das Pellet wird härter und bekommt eine glattere Oberfläche, der mögliche Durchsatz reduziert sich.

Untersuchungen haben gezeigt, dass mit diesem Verfahren sogar Granulat aus 100 Prozent kristallinem oder amorphem Wirkstoff hergestellt werden kann. Ebenso wurden bereits Versuche durchgeführt, in denen bestehende Tablettenrezepturen, die üblicherweise mittels Feuchtgranulation verarbeitet wurden, jetzt mit der Flachmatrizenpresse in Granulat überführt wurden. Diese zeigten, zu Tabletten gepresst, annähernd die gleichen Eigenschaften bezogen auf die Feuchtgranulation.

Weniger Energie- und weniger Platzbedarf

Der Vorteil der Verarbeitung von Pulvermassen mittels Flachmatrizenpresse ist der deutlich reduzierte Investitionsaufwand, der deutlich reduzierte Energieaufwand durch die nicht benötigte Trocknung und der deutlich geringere Platzbedarf im GMP-Bereich der Produktion. Auch der Reinigungsaufwand ist durch die Verwendung nur einer einzigen kontinuierlich arbeitenden Prozessanlage mit kleinem Prozessraum signifikant reduziert.

Bei der Konstruktion der Flachmatrizenpresse Typ 14-175 für Pharmaanwendungen wurden die Werkstoffe gemäß FDA-Konformität gewählt. Ebenfalls wurden Wellendurchführungen spalt- und totraumfrei ausgeführt. Generell wurde der Prozessraum komplett neu gestaltet. Hinterschneidungen und schlecht reinigbare Zonen wurden vermieden. Eine leichte Zugänglichkeit des gesamten Raumes wurde erreicht, indem die Haube, die den Prozessraum (also rotierender Kollergang und Matrize) abdeckt, mittels Tri-Clamp-Verbindungen einfach demontierbar ist.

Überschaubare Qualifizierung

Durch die Einfachheit der gesamten Anlage ist die Qualifizierung der Flachmatrizenpresse nach GMP-Richtlinien und somit auch die Validierung des Prozesses der Granulierung überschaubar. Ebenso ist es vorstellbar, den kontinuierlichen Prozess der Granulation bzw. Pelletierung unter Gesichtspunkten der PAT-Initiative (Prozess-Analysen-Technologie nach FDA-Vorgaben), also der kontinuierlichen Analyse relevanter Prozess- und Produktparameter zu Sicherstellung des optimalen Herstellungsprozesses, zu validieren.

Mit der hier vorgestellten Anlage können Pellets mit einem Durchmesser von 0,5 mm bis 5,0 mm oder mehr in bestimmter Länge hergestellt werden. Der typische Durchsatz bei der Pharma-Presse Typ 14-175 liegt je nach geforderter Pelletqualität und Pelletdurchmesser bei 5 bis 70 kg/h.

Die Wahl der Matrize, also der Geometrie der einzelnen Bohrungen als auch die Anordnung der Bohrungen auf der zur Verfügung stehenden Matrizenfläche basiert größtenteils auf Erfahrungen, ebenso wie die Auswahl der Koller. Versuche zur Projektierung einer zu realisierenden Anlage sind daher unerlässlich. Durch Versuchsreihen lassen sich dann sehr detaillierte Aussagen zum möglichen Durchsatz und zur erzielbaren Produktqualität treffen, so wie zu den Grenzen in denen die Qualität einstellbar ist.

Der Autor ist Leiter Forschung und Entwicklung bei der Amandus Kahl GmbH & Co. KG, Reinbek/Hamburg.

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