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Insulinproduktion

Erfolgsfaktoren für Insulinhersteller

| Autor/ Redakteur: Andreas Gross* / Anke Geipel-Kern

Die Insulin-Herstellung erfordert besondere Sorgfalt in allen Prozessschritten: Produkte dürfen keine Partikel, Behältnisse keine Schäden aufweisen. Insulinproduzenten benötigen daher nicht nur ausgereifte Fülltechnologien, sondern auch fortschrittliche Inspektionssysteme zum Schutz von Produkt und Patienten. Mit welchen Erfolgsfaktoren Hersteller im hart umkämpften Insulinmarkt punkten.

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Autor Andreas Gross ist Global Product Manager Inspection Technology bei der Robert Bosch Packaging Technology GmbH
Autor Andreas Gross ist Global Product Manager Inspection Technology bei der Robert Bosch Packaging Technology GmbH
(Bild: Bosch)

Diabetes mellitus ist die erste nicht infektiöse Krankheit, die das Ausmaß einer Pandemie angenommen hat. Gleichzeitig erzielt die Forschung dieser Krankheit große Fortschritte und Pharmaunternehmen stellen Insulin inzwischen weltweit zur Verfügung.

Laut der International Diabetes Federation (IDF) entfallen bereits 12 % der weltweiten Gesundheitsausgaben – rund 727 Milliarden US-Dollar – auf die Behandlung von Diabetes. Dies ist nicht über­raschend, wenn man bedenkt, dass weltweit 425 Millionen Erwachsene an Diabetes leiden und über eine Million Kinder und Jugendliche mit Typ-1 Diabetes leben – Tendenz steigend.

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Doch es gibt auch gute Neuigkeiten: Aus der einst töd­lichen Erkrankung ist eine chronische geworden. Dank neuer, ziel­gerichteter Therapien und Appli­kationstechnologien für die Insulinverabreichung haben Diabetes-­Patienten heute grundsätzlich die gleiche Lebenserwartung wie ihre Altersgenossen.

Biosimilars, Lösungen und Suspensionen

Humaninsulin wird mittels biotechnologischer Methoden aus Bakterien gewonnen. Seit 1996 dürfen pharmazeutische Unternehmen auch veränderte Insuline – so genannte Insulin-Analoga – herstellen, die besonders schnell oder gleichmäßig wirken. In den letzten Jahren sind etliche Patente für Insulin-Analoga ausgelaufen – und haben die Markteinführung von neuen Produkten, so genannten Biosimilars, in zahlreichen Ländern begünstigt.

Mit Biosimilars gehen neue Herstellungsverfahren und strengere Prüfanforderungen einher. Insulin wird entweder als Lösung oder als Suspension verabreicht. Bei einer Lösung handelt es sich um eine homogene Mischung zweier ineinander aufgelöster Substanzen. Eine Suspension hingegen besteht aus Flüssigkeiten und festen Partikeln, die sich nicht in der Flüssigkeit auflösen – und die visuelle Inspektion vor eine besondere Herausforderung stellen.

Bei der Behandlung von Diabetes haben sich mit Insulinkarpulen und Injektionsnadeln ausgestattete Pen-Systeme durchgesetzt. Der Grund: ihre hohe Benutzerfreundlichkeit und die recht kostengünstige Herstellung zeichnen sie gegenüber anderen Injektionssystemen aus. Die Insulin-Pens werden mit Karpulen beladen.

Diese Glaszylinder sind am oberen Ende mit einer Aluminiumkappe mit Durch­stechmembran und am unteren Ende mit einem Gummistopfen verschlossen. Während es Diabetespatienten insbesondere auf eine leichte und sichere Handhabung der Pens ankommt, müssen Insulinhersteller besonders auf die sterile Abfüllung und Unversehrtheit des Produkts und des verwendeten Verpackungsmaterials achten.

Fokus auf Produktsicherheit und -qualität

Hersteller, Ärzte und Patienten prüfen die Produktqualität genauer als je zuvor, Aufsichtsbehörden nehmen die Produktionsprozesse unter die Lupe. Die Pharmaindustrie versucht deshalb, manuelle Eingriffe während des Produktionsprozesses so weit wie möglich zu reduzieren. Hierbei kommen moderne Barrieretechnologien zum Einsatz, die Produkte, Prozesse, Anlagen und deren Bediener vollständig voneinander abschotten.

Restricted Access Barrier Systems (RABS) gewährleisten eine effektive Trennung im Sterilraum. Insulinhersteller setzen vermehrt auf Isolatoren, die sowohl für den Produkt- als auch für den Bedienerschutz optimal geeignet sind.

Im Vergleich zum klassischen Reinraum stellen sie zudem einen höheren SAL (Sterility Assurance Level) bei geringeren Betriebskosten sicher. Darüber hinaus nutzen Hersteller zunehmend Automatisierungslösungen, um Karpulen während des Füllvorgangs zu handhaben.

Eine Karpule durchläuft zahlreiche Prozessschritte: vom Waschen, Silikonisieren und Sterilisieren über das Füllen und Verschließen im Isolator bis hin zur Inspektion und Traybeladung. Dabei ist die Karpule unterschiedlichen Temperaturen, Belastungen und Bewegungen ausgesetzt. Füll- und Verschließmaschinen mit einer Kapazität von bis zu 600 Einheiten pro Minute gelten heute als Standard und kommen vermehrt zum Einsatz. Doch je höher die Geschwindigkeit, desto stärkeren physikalischen Belastungen müssen Behältnisse, Stopfen und Verschlüsse standhalten. Hier kommt die Inspektionstechnologie ins Spiel: Als wichtiger Qualitätsgarant für Arzneimittel trägt sie wesentlich zur Patientensicherheit bei.

Kosmetische Defekte beispielsweise lassen sich durch Kameratechnologien ermitteln. Allerdings stellen Risse oder Splitter, die während des Transports oder Gebrauchs zu Glasbruch führen können, nicht nur eine Gefahr für Insulinkarpulen dar. Die Defekte können auch das Produkt selbst kontaminieren. Produktkontamination – also das unerwünschte Eindringen chemischer oder mikrobiologischen Verunreinigungen sowie Fremdstoffe – können während der Herstellung, Probenahme, Verpackung, Lagerung oder beim Transport in oder auf Rohmaterial, Zwischenprodukte oder pharmazeutische Wirkstoffe gelangen.

Eine intrinsische Verunreinigung kann während der zahlreichen Schritte des Füll- und Verschließprozesses durch Verpackungsmaterialien oder prozesserzeugte Stoffe wie Metall oder Glas entstehen. Extrinsische Partikelmaterie hingegen stammt aus der Produktionsumgebung und kann sich aus Staub, Fasern, oder sogar menschlichem Haar oder Hautschuppen zusammensetzen. Inhärente Partikel schließlich entstammen dem formulierten Präparat selbst.

Im Allgemeinen werden Partikel bis zu einer Größe von 100 Mikrometern als nicht sichtbar eingestuft. Aus klinischer Sicht stellen sie ein höheres Risiko für Patienten dar, da sie zu einem gewissen Grad in allen Lösungen vorkommen und nicht immer vollständig identifiziert werden können. Ab 100 Mikrometern spricht man von sichtbaren Partikeln. Die meisten automatischen Inspektionsmaschinen können Partikel bis zu einer Größe von 50 Mikrometern erkennen.

SD-Technologie für die Partikelinspektion

Automatische Partikelinspektionssysteme haben ihren Ursprung in den 1970er Jahren. Zu den Originalverfahren der automatischen Inspektion gehört das von Eisai Machinery (heute Bosch Packaging Technology) entwickelte Static Division (SD) System. Die Technologie leitet ihren Namen von der Fähigkeit ab, statische von beweglichen Objekten zu unterscheiden. Dabei wird Licht durch die Flüssigkeit auf linear angeordnete optische SD-Sensoren übertragen. Vor der Inspektion wird das Behältnis in Rotation versetzt und dann plötzlich gestoppt. Obwohl das Behältnis jetzt immobil ist, rotieren die Flüssigkeit und vorhandene Partikel noch eine bestimmte Zeit lang weiter.

Die sich bewegenden Fremdpartikel blockieren kurzfristig einen Teil des übertragenen Lichts und werfen einen Schatten auf die Sensoren, der wiederum als zeitabhängiges Differenzsignal detektiert wird. Diese Veränderungen in der Lichtintensität werden im Gegensatz zu anderen statischen Schatten, die durch Schliere oder Defekte am Behältnis entstehen, nur durch bewegliche Partikel hervorgerufen.

Für die Partikelinspektion von Parenteralia ist die SD-Technologie in mehr als 30 Ländern die bevorzugte Methode. In zahlreichen Anwendungsfällen können Kamerasysteme jedoch als Alternative oder Zusatzfunktion genutzt werden, um automatisierte visuelle Systeme zu unterstützen und so qualitativ hochwertige Ergebnisse zu liefern.

Kamera-Hardware spielt eine wichtige Rolle

Daher kann die Auswahl der eigneten Kamera-Hardware beim Design eines Inspektionssystems eine entscheidende Rolle spielen. Zeilenkameras sind beispielsweise besonders geeignet, um Partikel in Suspensionen zu erkennen. Diese Kameras werden u.a. typischerweise dazu verwendet, Insulinkarpulen auf Partikel zu untersuchen, die etwa am Stopfen oder an der Glasoberfläche haften. Auch identifizieren und prüfen Zeilenkameras Mischkörper in den Karpulen, die für eine bessere Homogenisierung der Suspension erforderlich sind.

Kameras dienen ebenfalls der Identifikation kosmetischer Defekte am Behältnis – insbesondere automatisierte Kamerasysteme, die die neuesten Sensortechnologien wie CCD (Charge Coupled Device) und CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) in Kombination mit einer speziell entwickelten Optik und LED-Beleuchtung verwenden. Diese Systeme erweisen sich oft als extrem komplex, da sie das gesamte Behältnis erfassen und aus verschiedenen Blickwinkeln prüfen müssen. Entsprechend steht bei der Entwicklung einer solchen Inspektionstechnologie immer die Frage im Vordergrund, welche Defekte als kritisch zu betrachten sind.

Für Insulinanwendungen müssen unterschiedliche Stellen der Karpule sorgfältig geprüft werden. Der Karpulenhals ist besonders anfällig für schwer detektierbare Risse. Einige Insulinprodukte weisen einen kleinen Luftspalt oben in der Karpule auf. Die größte Herausforderung besteht in der Unterscheidung zwischen der Füllstandsmessung und der Erkennung von möglichen Rissen. Sowohl der obere als auch der untere Teil der Karpule müssen in separaten Abschnitten auf Risse untersucht werden. Bodenrisse an der Seite und Unterseite sind besonders kritisch, da dieser Bereich während des Herstellungsprozesses die kolbenseitige Schnittstelle zum Injektions-Pen darstellt.

Diese Risse können während der Anwendung des Insulin-Pens zu Karpulenbruch führen. Einige Inspektionsmaschinen für Insulinkarpulen verfügen über mehr als 30 verschiedene Kamerastationen. Dies ermöglicht Pharmaherstellern, zwischen einzelnen Fehlerkategorien zu unterscheiden und sie in kleinere und größere Mängel zu klassifizieren. So lassen sich die Qualität der Produktions-, Abfüll- und Verpackungsprozess kontinuierlich verbessern.

Marktwachstum erfordert integrierte Plattformen

Im hart umkämpften Insulinmarkt herrscht ein konstanter Kostendruck. Hersteller können Gewinne nur über hohe Produktionsvolumina erzielen. Neben dem Kostenfaktor hat auch die steigende Anzahl an Diabetespatienten in den aufstrebenden Volkswirtschaften dazu geführt, dass große Insulinhersteller ihre Produktion weltweit auf immer mehr Standorte ausweiten. Maschinen zur Verarbeitung von Karpulen für Insulin-Pens finden vor allem in den so genannten „pharmerging“ Märkten wie Indien, Russland und China steigenden Absatz.

Zu den Kriterien, nach denen Hersteller ihre Maschinen aussuchen, zählen hohe Ausbringung, Verfügbarkeit, reproduzierbare Präzision und höchste Sicherheit in der Insulinproduktion. Um den schnell wechselnden Anforderungen der Industrie gerecht zu werden, kombinieren neue High-End-Maschinen in einem hybriden Ansatz sowohl SD- als auch kamerabasierte Inspektionstechnologien in einer flexiblen Plattform. So haben Pharmahersteller die Möglichkeit, ihre Inspektionsgegenstände und -prozesse den spezifischen Produktions- und Produktanforderungen anzupassen.

* * Der Autor ist Global Product Manager Inspection Technology bei der Robert Bosch Packaging Technology GmbH Kontakt: Tel. +49-711-811-57100

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