„Magischer Methyleffekt“ Direkte Synthese: So lässt sich chemischer Abfall bei der Medikamentenproduktion vermeiden

Um Medikamente gezielt weiter entwickeln zu können, werden bislang aufwendige Verfahren eingesetzt. Diese sind nicht nur teuer, sondern erzeugen auch eine große Menge unerwünschter Abfallprodukte. Wissenschaftlern unter Leitung der Universität Göttingen ist es jetzt gelungen, eine ressourcenschonende, nachhaltigere Alternative zu etablieren.

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Göttingen – Durch eine Strukturänderung des ursprünglichen Medikaments soll die Weiterentwicklung von Medikamenten nachhaltiger werden. Göttinger Wissenschaftler stellen sie direkt, also post-synthetisch her. So können nicht nur die Anzahl der Syntheseschritte drastisch reduziert, sondern auch komplexe und herausfordernde Strukturen hergestellt werden. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift Nature Chemistry erschienen.

Die von Prof. Dr. Lutz Ackermann vom Institut für Organische und Biomolekulare Chemie der Universität Göttingen entwickelte Strategie legt das Potenzial direkter Kohlenstoff-Wasserstoff-Funktionalisierungen für die medizinische Chemie offen. Damit können zielgenaue Modifikationen, eine sogenannte Methylierung, einzelner Positionen in unterschiedlichen Medikamenten herbeigeführt werden. Die gesteigerte Wirkung der Medikamente durch diese Methylierung wird in der medizinischen Chemie als „magischer Methyleffekt“ bezeichnet, allerdings stellte die Synthese solcher Analoga bisher ein zentrales Problem dar. „Die Strategie basiert auf der Umwandlung von C-H-Bindungen“, sagt Ackermann. „Diese ist aufgrund der starken Bindung zwischen Kohlenstoff und Wasserstoff selbstverständlich nicht einfach zu realisieren und insbesondere in Anbetracht der Vielzahl an chemisch ähnlichen C-H-Bindungen ist die Kontrolle über die Selektivität eine große Herausforderung.“

Checkliste Pharmazeutische Serialisierung

Mehr Sicherheit im Umgang mit Medikamenten

Um dieses vielschichtige Problem zu lösen, nutzten die Forscher in einer Kooperation mit dem Pharmakonzern Astra Zeneca automatisierte Hochdurchsatzverfahren. Über 2000 Reaktionen wurden durchgeführt, um das gewünschte Reaktivitätsfenster zu finden. Dank der milden Reaktionsbedingungen konnten auch strukturell komplexe Medikamente selektiv in der Reaktion eingesetzt werden. Studien zur Wirksamkeit der Analoga unterstreichen die Bedeutung der Strategie. Insgesamt wurden 20 Medikamentenanaloga nachhaltig in jeweils einem einzigen Syntheseschritt hergestellt, wodurch mehr als 100 Schritte und dadurch verursachter chemischer Abfall vermieden wurde.

Originalpublikation: Stig D. Friis, Magnus J. Johansson & Lutz Ackermann. Cobalt-catalysed C–H methylation for late stage drug diversification. Nature Chemistry (2020). Doi: https://doi.org/10.1038/s41557-020-0475-7

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