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Virussicherheit Das optimale Virussicherheitskonzept setzt auf komplementäre Technologien

Redakteur: Anke Geipel-Kern

Nanofiltration, Membranchromatographie und Virusinaktivierung sind die drei Säulen mit denen Sartorius Stedim Biotech Konzepte zur Virussicherheit aufbaut. Eine exklusive Kooperation mit Bayer Technology Services öffnet jetzt den Zugang zu einer neuen UV-C-basierten Inaktivierungstechnologie. Wie sich diese Plattformerweiterung auf Virussicherheitskonzepte auswirkt, und welche Vorteile der Anwender hat, lesen Sie im PharmaTEC-Interview mit Daniela Winzker-Demes, Director Purification Technologies Europe der Sartorius Stedim Biotech, und Dr. Martin Poggel, Abteilung Process Technologie der Bayer Technology Services (BTS).

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Sartorius Stedim Biotech hat seine orthogonale Plattform für Virussicherheit um eine neue Technologie erweitert – das von Bayer Technology Services entwickelte UVivatec-Verfahren.
Sartorius Stedim Biotech hat seine orthogonale Plattform für Virussicherheit um eine neue Technologie erweitert – das von Bayer Technology Services entwickelte UVivatec-Verfahren.
( Archiv: Vogel Business Media )

PROCESS: Frau Winzker-Demes, Herr Dr. Poggel: Wie wichtig ist das Thema Virussicherheit im biopharmazeutischen Produktionsprozess?

Winzker-Demes: Die Behörden schreiben bei der Implementierung eines Virussicherheitskonzeptes ausdrücklich den Einsatz komplementärer, also sich im Wirkmechanismus ergänzender Technologien, vor. Damit soll sichergestellt werden, dass ein breites Spektrum an Viren erfasst wird, im übrigen auch solche, die man mit derzeitgen Analysemethoden noch gar nicht detektieren kann. Das ist notwendig, da Viren sehr wandlungsfähige Organismen sind, deren Genome und Proteine sich ständig verändern.

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Poggel: Niedergelegt sind die Behördenbestimmungen u.a. in der Guideline Q5A der ICH. Hier ist klar festgelegt, dass der Arzneimittelhersteller Technologien zur Virusabreicherung und -inaktivierung einsetzen muss. Da bereits Zellkulturen endogene Viren enthalten können und auch bei der Aufreinigung Viren in das Produkt gelangen können, ist sowohl das Upstream-Processing mit allen eingesetzten Zellkulturmedien betroffen als auch das Downstream-Processing.

PROCESS: Über welche Technologien sprechen wir hier im Detail?

Winzker-Demes: Sartorius Stedim Biotech bietet eine orthogonale Plattform an, deren Technologien sich ergänzen. Bei der Nanofiltration mit Virosart heißt das Prinzip Abtrennung durch Größenausschluss. Die Membran hält Viren, deren Größe innerhalb der angegebenen Abscheiderate liegen, sicher zurück. Die Membranchromatographie ist eine Disposable-Technologie, die Viren durch Adsorbtionsmechanismen entfernt. In Abgrenzung zur klassischen Säulenchromatographie fokussieren wir uns hier auf die Polishing-Anwendungen, bei der große Volumenströme verarbeitet werden und die Membranchromatographie deutliche Vorteile in Bezug auf Wirtschaftlichkeit und Handhabung bietet. Und ganz neu ist das UVivatec-Verfahren zur Virusinaktivierung durch UV-C-Strahlung, das wir jetzt durch die Kooperation mit Bayer Technology Services exklusiv anbieten können.

PROCESS: Herr Poggel, wo liegen die Anwendungsschwerpunkte des UVivatec-Verfahrens?

Poggel: Wir legen mit unserer Technologie den Fokus auf die Inaktivierung kleiner nicht-umhüllter Viren, wie beispielsweise Parvoviren. Diese dienen den Behörden aufgrund ihrer hohen physikalischen und chemischen Stabilität als Modellvirus und stellen eine große Herausforderung dar, wenn es darum geht, eine akzeptable Virensicherheit zu erreichen. Große Viren, wie etwa der HIV-Erreger, aus dem Prozess abzureichern ist in der Regel kein Problem. Das schaffen Sie mit chemischen oder thermischen oder durch Filtrationstechniken. Ganz anderes sieht das bei kleinen Viren wie dem Parvovirus aus, der eine ähnliche Größe wie ein therapeutischer Antikörper hat. Der Cutoff eines Nanofilters lässt sich aber nur schwer so exakt definieren, dass zwar die Erreger herausgefiltert werden, nicht aber das Protein. Bei Filtration droht also Produktverlust, den man natürlich möglichst vermeiden will. Weitere typische Anwendungsbereiche sind Zellkulturmedien, Lösungen von Antikörpern und rekombinanten Proteinen und Impfstofflösungen. Aber auch Blut- und Plasmaprodukte sowie Gewebextrakte sind prozessierbar.

PROCESS: Wo sehen Sie das Verfahren im Produktionsprozess angesiedelt, und welche Vorteile können Sie dem Anwender nennen?

Poggel: Anders als Filtrationsmethoden, die erst zum Einsatz kommen wenn das Produkt meistens schon hochaufgereinigt ist, ist das UVivatec-Verfahren sehr flexibel einsetzbar und nicht auf bestimmte Prozessschritte beschränkt. Das Produkt durchströmt einen helikal geformten Strömungskanal ohne Einbauten, sodass auch partikuläre Medien prozessiert werden können. Durch die helikale Strömungsführung kommt es im Kanal zu Sekundärströmungen den so genannten Dean-Wirbeln, welche eine intensive und zugleich schonende Durchmischung garantieren. Durch die hohe Mischwirkung der Wirbel wird eine enge Verweilzeitverteilung und Dosisverteilung realisiert. So ist es uns möglich mit dem UVivatec-System gezielt eine wirksame Strahlendosis einzutragen, welche gerade ausreichend ist, um Viren zu inaktivieren, ohne das Produkt stark zu belasten. Dieses so genannte Dosiskonzept ist unabhängig von der Modulgröße, sodass der Scale-up vom Labor- in den Produktionsmaßstab gegeben ist.

PROCESS: Welche Unterstützung kann ein Kunde, der Virussicherheitskonzepte in seine Produktion implementieren will, von Sartorius Stedim Biotech erwarten?

Winzker-Demes: Der Kunde kann vor allem eine ganzheitliche Betreuung erwarten. Das reicht von der ersten Applikationsberatung bis zur Umsetzung. Konkret heißt das, wir stellen unsere Technologie sowohl für erste Studien zur Verfügung als auch später für das Scale-up in den Produktionsmaßstab. Wir begleiten bei der Applikationsentwicklung und werden kurzfristig auch Non-GMP-Virusstudien mit realen Viren im Programm haben. Damit kann der Kunde bereits im Vorfeld die Ergebnisse abschätzen, die er mit seinem Virussicherheitskonzept erreicht. Das senkt die Kosten für die notwendigen GMP-Studien, da der Kunde die Erfahrungen aus den Non-GMP-Studien nutzen kann und keine böse Überraschung erlebt. Leider stellt man nämlich häufig erst in einer Virusstudie fest, dass das theoretisch ermittelte Konzept nicht aufgeht.

PROCESS: Welche Rolle wird BTS in der Partnerschaft spielen?

Poggel: BTS versteht sich in dieser Partnerschaft als Technologieconsultant für das UVivatec-Verfahren und stellt kundenspezische Lösungsansätze zur Verfügung. Unser Prozess-Know-how, das wir bei der Modulentwicklung erworben haben, bieten wir dem Kunden etwa zur gezielten Prozessoptimierung oder zur Umsetzung von Kapazitätssteigerungen. Das heißt immer wenn die Applikation keine Standardlösung ist, dann entwickeln wir den Prozess gemeinsam mit dem Anwender.

PROCESS: Und was bedeutet das letztendlich für den Anwender?

Winzker-Demes: Sartorius Stedim Biotech vermarktet die UVivatec-Technologie und ist erster Ansprechpartner, was die Anwendungsbetreuung angeht. Darüber hinaus steht ihm das technologische Know-how, welches sich BTS in den letzten Jahren erworben hat, auch zur Verfügung. Will der Kunde nun unterschiedliche Verfahren aus unserer Virussicherheitsplattform einsetzen, wird für ihn die Validierung einfacher, weil er nur einen Partner hat mit dem er seine Wünsche durchsprechen muss. Er erhält seine Unterlagen geordnet und gebündelt und muss sich bei unterschiedlichen Technologien nicht mit verschiedenen Partnern auseinandersetzen, die womöglich noch Wettbewerber sind.

PROCESS: Neben der Chromatographie gehört Virusinaktivierung und -entfernung zu den kostenintensivsten Schritten im biopharmazeutischen Produktionsprozess. Welche Ansätze zur Kostenreduktion sehen Sie?

Winzker-Demes: Neben dem Einsatz von Disposables sind unserer Meinung nach Non-GMP-Virusstudien ein wichtiger Beitrag zur Kostensenkung, da der Validierungsaufwand auf diese Weise geringer wird. Was disposable Lösungen angeht, zeigen unsere Kosten-Modelle, dass Einwegtechnologien alle prozesstechnischen Anforderungen erfüllen und trotz höheren Materialaufwandes deutlich günstiger sind, da Validierungs- und Reinigungskosten entfallen.

Poggel: Besonders die Validierung des Chromatografiestrangs eines Prozesses im Hinblick auf Virensicherheit ist extrem aufwändig und entsprechend teuer. Das heißt der Einsatz weniger, aber dafür effektiver Virusinaktivierungsverfahren unter Einbeziehung von UVivatec kann ebenfalls einen Beitrag dazu leisten, die Kosten in Grenzen zu halten.

PROCESS: Wie wird sich der hinter den Virussicherheits-technologien stehende Markt entwickeln?

Winzker-Demes: Wir erwarten aus mehreren Gründen ein steigendes Marktvolumen. Die Anzahl biopharmazeutischer Wirkstoffe nimmt deutlich zu, also auch der Bedarf an Technologien zur Virusinaktivierung. Für die Virusfiltration, ein Schwerpunkt von Sartorius Stedim Biotech, schätzen wir deshalb derzeit das Marktvolumen auf 100 Millionen Euro. Wie bereits erwähnt, treiben auch die schärfer werdenden Sicherheitssanforderungen der Behörden die Kosten für die Studien in die Höhe. Mittlerweile liegt der Aufwand für eine Virusstudie je nach Umfang zwischen 20 000 bis 100 000 Euro.

PROCESS: Welche weiteren Anwendungen sehen Sie speziell für das UVivatec-Verfahren?

Winzker-Demes: Ein großes Anwendungsfeld sehen wir im Bereich Blutprodukte und Blutplasma sowie rekombinanter Produkte. Hier haben wir durch den Kauf relevanter Patente vom belgischen Roten Kreuz eine sichere Basis für den Einsatz der Technologie bei unseren Kunden geschaffen. Besonders stark im Kommen sind auch wieder Vakzine. Vor allem in Asien wird derzeit in neue Produktionen investiert. Da neue Technologien bei der Neuplanung von Produktionsanlagen leichter zu implementieren sind als in bestehende, bereits validierte Verfahren, versprechen wir uns hier einen guten Markzugang. Darüber hinaus evaluieren wir den Einsatz des UVivatec-Verfahrens bei der Inaktivierung von Mycoplasmen.

Poggel: Derzeit bekommen wir von unseren Kunden häufig die Anfrage, ob die UVivatec-Technologie auch in einem noch größeren Maßstab erhältlich ist. Deshalb entwickeln wir Maximodule mit einer Durchflussmenge im Kubikmeter pro Stunde Bereich, um z.B. auch für die Medienfiltration Module mit entsprechendem Durchsatz anbieten zu können. Damit haben wir künftig drei Module im Angebot: Lab, Process und Maxi.

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