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Tablettierung von Schmelztabletten Blitzschnell gelöst – Schmelztabletten richtig tablettieren

| Redakteur: Anke Geipel-Kern

Schmelztabletten lösen sich im Mund und kombinieren die Vorteile fester und flüssiger Arzneimittelformen. Die Herausforderung bei direkt verpressten Schmelztabletten besteht darin, Rezeptur- und Herstellungsparameter zu finden, damit Tabletten mit geeigneter mechanischer Festigkeit und geringer Zerfallszeit entstehen. Worauf man bei der Formulierung und der Einstellung der Tablettierparametern achten sollte.

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Blick in die Prexima 80
Blick in die Prexima 80
(Bild: Ima )

In den letzten zehn Jahren haben Schmelztabletten (orodispersible Tabletten, sogenannte ODTs) große Beachtung gefunden, da sie sich besonders für geriatrische und pädiatrische Patienten sowie für Situationen eignen, in denen keine Wasseraufnahme möglich ist [1]. Das Europäische Arzneibuch (EP, Ausgabe 9.0) hat den Begriff Schmelztabletten für eine Tablette übernommen, die sich vor dem Verschlucken in weniger als 3 Minuten im Mund auflöst und zerfällt.

Eine Zerfallszeit der ODTs von weniger als 30 Sekunden verbessert jedoch die Compliance der Patienten. Schmelztabletten vereinen die Vorteile sowohl fester als auch flüssiger Darreichungsformen. Darüber hinaus könnten Schmelztabletten für die Pharmaindustrie im Hinblick auf den Ablauf des Patents für Arzneimittel von großem Interesse sein [2].

Herstellung von Schmelztabletten

Technologien, die üblicherweise für die Herstellung von Schmelztabletten angewendet werden, sind Gefriertrocknung, Formen, indirekte und direkte Verpressung [1]. Die Herstellung von ODTs durch Tablettierung ist sehr vielversprechend, da sie auf gut etablierten Technologien basiert. Insbesondere die direkte Komprimierung wird in der Industrie aufgrund der geringen Herstellungskosten und des einfachen Technologietransfers bevorzugt [3].

Rezeptur- und Herstellungsparameter finden

Die eigentliche Herausforderung von durch direkte Verpressung hergestellten Schmelztabletten besteht darin, die richtigen Rezeptur- und Herstellungsparameter zu finden, die zu Tabletten mit geeigneter mechanischer Festigkeit für die folgende Verpackungsphase und gleichzeitig geringer Zerfallszeit führen. Das Ziel dieser Forschung war es, die richtigen Rezeptur- und Produktionsparameter für die Entwicklung von ODTs durch direkte Verpressung auszuwählen. Ziel der Untersuchung war insbesondere die Herstellung von Tabletten mit einer hohen mechanischen Festigkeit und einer Zerfallszeit von weniger als 30 Sekunden.

Materialien und Methoden

Zwei verschiedene Füllstoffe (Sorbitol, Neosorb, Roquette und F-Melt Typ C, Fuji) und drei verschiedene Super-Auflösungsmittel (Natrium-Carboxymethylcellulose, Ac-Di-Sol, FMC; Natriumstärkeglycolat, Explotab, JRS; vernetztes PVP, Kollidon CL-SF, BASF) wurden verwendet. Magnesiumstearat (Polichimica) wurde als Gleitmittel und Diclofenac-Kalium (Polichimica) als Modellarzneimittel verwendet.

Produktion der Tabletten

Die Pulver wurden unter Verwendung eines Mischers (Cyclops Lab IMA, Italien) bei 15 U / min 15 Minuten lang gemischt.

Labormischer Cyclops
Labormischer Cyclops
(Bild: Ima )

Alle ODTs wurden mit einer Rundläufer-Tablettenpresse (Prexima 80, IMA, Italien) bei Presskräften von 16 kN und 22 kN hergestellt. Das Pulver wurde durch einen mit zwei-Rädern Füllschuh gefördert. Die Tabletten wurden mit den folgenden Eigenschaften hergestellt: runde und flache Form, Durchmesser 15 mm, Dicke 1 mm und Gewicht 350 mg. Die optimierte Rotordrehzahl und die Geschwindigkeit der Füllschuh-Räder betrugen 30 – 40 UPM.

Tablettenpresse Prexima 80
Tablettenpresse Prexima 80
(Bild: Ima )

Die Tabletten wurden auf Massengleichmäßigkeit (Europäisches Arzneibuch, 9. Ausgabe), Brüchigkeit (TA 20), Druckfestigkeit (TBH 200) und Zerfallszeit (ZT302) getestet.

Optimale Produktionsparameter

Der erste Teil der Arbeit konzentrierte sich auf die Optimierung einiger Produktionsparameter: Die Geschwindigkeit sowohl der Rotordrehzahl als auch der Füllschuh-Räder wurde zwischen 10 und 85 UPM variiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die ideale Drehzahl zwischen 30 – 40 UPM betrug.

Anschließend wurden Placebo-ODT-Chargen hergestellt, um die Wirkung beider Arten von Super-Auflösungsmitteln und deren Konzentration auf die technologischen Eigenschaften der Tabletten zu untersuchen. Es wurden drei Produkte mit unterschiedlichen chemischen Strukturen ausgewählt. Zusätzlich wurden zwei Presskräfte getestet. (Tabelle 1)

Alle oben genannten Chargen enthielten einen herkömmlichen Füllstoff (Sorbitol). Die Ergebnisse (Tabelle 1) zeigten, dass die im einleitenden Teil optimierten Gerätegeschwindigkeiten (für Rotorgeschwindigkeit und Füllschuhräder) für die Herstellung von Tabletten geeignet waren, da alle Chargen die Einheitlichkeit des Massentests erfüllten. Wie erwartet wurden bei der Erhöhung der Presskraft Tabletten mit einer höheren Härte erhalten.

Presskraft bei 22 kN wurde als am besten geeignet befunden, um das Ziel der Studie zu erreichen. In Bezug auf die Auswirkung von Formulierungsparametern wurde gezeigt, dass Kollidon CL-SF mit 5 % (Charge 12) die beste Kombination darstellt, die sowohl zu guten mechanischen Eigenschaften als auch zu einer geringen Zerfallszeit führt.

Mit dem Ziel, die Zerfallszeit für eine bessere Compliance des Patienten weiter zu verkürzen, wurde anschließend ein innovativer Füllstoff evaluiert, der speziell für ODTs entwickelt wurde (F-Melt). Unter Verwendung des Super-Auflösungsmittels Kollidon CL-SF wurden sechs Placebo-Chargen hergestellt (Tabelle 2).

Alle Chargen, die F-Melt enthielten, zeigten eine Übereinstimmung mit der Gleichförmigkeit des Massentests und einer Brüchigkeit von weniger als 0,01 %. Darüber hinaus zeigten die F-Schmelztabletten in Bezug auf die Sorbitolformulierungen eine Zunahme der Härte und der Zerfallszeit, wenn die Presskraft erhöht wurde (Tabelle 2): Dies könnte durch die allgemein bekannten Bindungseigenschaften von vernetztem Polyvinylpyrrolidon erklärt werden.

Im letzten Teil der Studie wurden zwei Chargen mit dem Modellarzneimittel Diclofenac Potassium, einem bekannten NSAD zur schnellen Behandlung von Migräne, unter Verwendung der optimalen Formulierung- und Betriebsparameter hergestellt (Kollidon CL-SF 5 %, Druckkraft 22 kN). Die Ergebnisse (Tabelle 3) zeigten, dass das Ersetzen eines Teils des Füllstoffs durch Diclofenac-Kalium die Eigenschaften der Tabletten nicht signifikant beeinflusste.

Füllstoff F-Melt Typ C schlägt Sorbitol

Die Untersuchungsergebnisse zeigten, dass mit Sorbitol als Füllstoff in Kombination mit verschiedenen Arten und Mengen an Auflösungsmittel und durch Variation der Druckkraft Tabletten mit guten mechanischen Eigenschaften, gleichmäßiger Masse und Zerfallszeit unter Einhaltung der EP-Grenzen hergestellt werden konnten. Die Sorbitol-ODTs erreichten jedoch keine Zerfallszeit unter 30 Sekunden.

Dies wurde erreicht, indem Sorbitol durch einen innovativen Füllstoff (F-Melt Typ C) ersetzt wurde. Wenn Diclofenac-Kalium in die Formulierung eingeführt wurde, wurden die optimalen Tabletteneigenschaften beibehalten. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass ODTs mit optimalen Eigenschaften erfolgreich durch direkte Verpressung im Pilotmaßstab hergestellt wurden.

Quellenverweise

[1] Fu et al. 2004. Crit. Rev. Ther Drug Carrier Syst. 21 (6) 433–475

[2] Jeong und Park 2008. Int. J. Pharm: (353) 195–204

[3] Schiermeier und Schmidt 2002. Eur.J. Pharm. Sci. 15, 295-305.

* Kontakt zu Ima: +39-051-783283

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