Drug Delivery Unterschätzte Arzneimittelformulierung: So viel Potential steckt in Pellets

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Vor dem Markterfolg neuer Wirkstoffe kommt das Drug Delivery. Nach wie vor stehen OSDs als Formulierung der Wahl hoch im Kurs. Warum das Pellet die wohl vielseitigste Wirkstoffformulierung ist, aber gleichzeitig auch die am meisten unterschätzte.

Wirkstoffformulierung ist eine hohe Kunst und eine Sache für Spezialisten. Auch wenn viele Pharmaunternehmen zur Markteinführung eines Arzneimittels gerne den Weg des geringsten Widerstands gehen und der Einfachheit halber den Wirkstoff mit ein paar Hilfsstoffen zur Tablette pressen. Doch spätestens, wenn das Thema Life Cycle Management aufs Tapet kommt, ist guter Rat teuer und dann kommt Glatt Pharmaceuticals ins Spiel.

Seit mehr als 25 Jahren gibt es die Glatt-Tochter jetzt am Markt und Dr. Norbert Pöllinger ist Mann der ersten Stunde. Inzwischen sind aus dem Startteam von fünf Mitarbeitenden über 150 geworden. Glatt habe als Hersteller von Prozesstechnologie bei Pharmakunden weltweit einen guten Ruf betont Pöllinger – die Servicetochter profitiere vom Renommee des Maschinenbauers. Spezialgebiet der Binzener Entwickler sind multipartikuläre Arzneiformen, also Pulver, Granulate und Pellets und hier geht es um optimierte Bioverfügbarkeit, Geschmacksmaskierung, sowie um Verbesserung der Löslichkeit oder Stabilisierung der Arzneiform.

Wobei Pöllinger ein echter Pellet-Fan ist und sich über die Jahrzehnte zu einem gefragten Spezialisten auf diesem Gebiet entwickelt hat. Sein besonderes Gespür für diese Arzneiform stammt wohl noch aus den Zeiten als der Pharmazeut bei Bayer in der galenischen Entwicklung wirkte. Dann folgte irgendwann der Ruf aus Binzen und er begann mit dem Aufbau des Teams, das heute Pharmaunternehmen weltweit von der Entwicklung bis zur Marktversorgung begleitet

Trotz neuer Therapiemöglichkeiten – geschluckt wird immer noch

Apropos Marktversorgung: Die Mehrzahl der Wirkstoffe mit denen die Pharmaceutical Services konfrontiert werden seien laut Pöllinger „small molecules“. Allem Hype um neue Therapieformen zum Trotz sind immer noch knapp 90 Prozent der von der Pharmaindustrie entwickelten und hergestellten Arzneimittel niedermolekulare Moleküle mit einem Molekülgewicht von 0,1 bis 1 Kilodalton, die als Kapseln oder Tabletten geschluckt werden.

Pharmazeutische Verfahrensentwicklung

Der ultimative Tipp für ein Scale-up, das garantiert gelingt

Der bevorzugte Aufnahmeort solcher Wirkstoffe ist der Magen-Darm-Trakt. Auch deshalb sind orale Formulierungen immer noch die Drug-Delivery-Arbeitspferde. Es gibt aber noch mehr Gründe, warum in Binzen die Arbeit so schnell nicht ausgehen wird. „Man kommt zu uns mit komplexen Anforderungen, wenn die Wirkstoffe schwierig sind, weil die Aufnahmekinetik schlecht ist, die Wirkstoffe extrem bitter sind oder es besondere Anforderungen an den Aufnahmeort gibt.

Es geht auch um Life Cycle Management und die Frage: Was kommt nach der Erstformulierung?“, erklärt Pöllinger und liefert auch gleich die Erklärung mit: „Viele Firmen arbeiten für die Marktzulassung bei neuen NCEs mit einer schnell freisetzenden Formulierung und überlegen sich dann später, wie sie den weiteren Lebenszyklus des Medikaments gestalten“.

Kinder sind besondere Patienten

Eine besondere Herausforderung für die Pharmafirmen hat die EU vor ein paar Jahren geschaffen: Zulassungen erteilt die Behörde erst dann, wenn es auch eine für Kinder geeignete Formulierung gibt. Seit 2007 ist eine EU-Verordnung in Kraft, die pharmazeutische Unternehmen verpflichtet, bei Neuzulassungen ein pädiatrisches Prüfkonzept vorzulegen und Studien mit Kindern durchzuführen. Damit sich dieser Entwicklungsaufwand für die Unternehmen lohnt, hat die EU Vergünstigungen zugesichert wie eine Verlängerung des Patentschutzes um weitere sechs Monate.

Trends bei Kinderarzneimitteln

Studien, Standards, Schluckbeschwerden: Sind kleine Patienten Stiefkinder der Medizin?

Seitdem hat sich allerhand getan, geblieben ist jedoch das Problem, dass Kinder, vor allem Säuglinge, bittere Medizin zum, Verzeihung, „Kotzen“ finden. Kindgerechte Formulierungen werden gebraucht, damit der Filius die Arznei nicht angewidert wieder ausspuckt. Ein weites Spielfeld also für die Glattexperten, deren Expertise etwa in der Formulierung des Antibiotikums Clarithromycin steckt, das Kindern gegen Mittelohr- oder Lungenentzündung eingeflößt wird.

Auch bei einem weiteren spannenden Projekt war bzw. ist Glatt mit im Boot: Gemeinsam mit Diurnal, einem Spin-off der Universität Sheffield und der Berliner Charité haben die Experten Pellets entwickelt, die in Transportkapseln gefüllt zur Behandlung eines angeborenen Hormondefizits bei Neugeborenen eingesetzt werden. Babys, die darunter leiden, können kein körpereigenes Cortison produzieren und müssen das Hormon ihr Leben lang einnehmen.

Wie Kinder von Pellets profitieren

Jahrelang gab es hier lediglich Tabletten, die nur sehr ungenau für Neugeborene und Kleinkinder dosiert werden konnten. Bis Bioverfügbarkeits-Studien gezeigt haben, dass mit Hydrocortison beladene Pellets genauso gut funktionieren, aber dafür punktgenau an das Gewicht der kleinen Patienten angepasst werden können. Jetzt ist das von der EU geförderte Projekt in die zweite Runde gegangen: Um die Zahl der Einnahmen bei Erwachsenen zu verringern, wird es bald mit speziellem Lack überzogene Peletts geben – eine „Controlled-release-Formulierung“, die den natürlichen Verlauf des Cortisonspiegels nachahmt.

Welche Darreichungsform soll’s denn sein?

Wer für einen neuen Wirkstoff eine Darreichungsform entwickelt, steht erst einmal vor ganz grundsätzlichen Fragen:

• Wie ist die molekulare Beschaffenheit des Arzneistoffs?

• Wo soll er resorbiert werden?

• Wie hoch muss die Dosierung sein?

• Wie oft wird er verabreicht?

„Wir legen in den letzten 25 Jahren überwiegend den Schwerpunkt auf multipartikuläre Arzneiformen, hauptsächlich auf Pellets“, sagt Pöllinger. Gerade für klinische Studien bieten sich Pellets seiner Meinung nach an. Will man aufsteigende Dosierungen z. B. auf Verträglichkeit testen, sind die mit Wirkstoff beschichteten Kügelchen deutlich einfacher zu dosieren als Tabletten, die schnell unhandlich werden. „Deshalb versuchen wir Unternehmen von der Pelletform zu überzeugen“, erklärt der Pharmaexperte. Aber auch für das spätere Life Cycle Management bieten multipartikuläre Formen Vorteile. Auf Basis eines Grundkonzepts, könne man im zweiten und dritten Wurf die Freisetzungskinetik des Wirkstoffs kontrollieren und/oder den Ort der Resorbtion. Arzneimittel für Pädiatrie und Geriatrie – all das sei mit Pellets leicht möglich.

Alles eine Frage der Resorption

Viele Fragestellungen drehen sich um die Wirkstoffresorption und die Verbesserung der Löslichkeit. Ob der Transport an den Wirkort gelingt, entscheidet bei Neuentwicklungen über Sein oder Nichtsein. „So verbessern z. B. selbstemulgierende Tensidgemische die Absorbtion hydrophober Wirkstoffe ganz entscheidend“, erklärt Pöllinger. Auch Verfahren wie „solid dispersion“ haben die Experten im Repertoire.

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Warum Innovation für die Pharmaproduktion so wichtig ist

Gemeint ist die Umwandlung von kristallinen in amorphe Molekülstrukturen, wodurch sich die Wirkstofflöslichkeit im Zusammenspiel mit geeigneten Polymeren wie Polyethylenglycol (PEG) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) dramatisch erhöht. Pellets können die feste Dispersion in Form einer Schicht auf einem Starterkügelchen enthalten – oder auch ganz aus der festen Dispersion bestehen, als Matrixpellets. Pöllinger sieht auch Potenzial bei der Verarbeitung hochaktiver Wirkstoffe. Toxische Stäube würden mit überzogenen Pellets gar nicht entstehen, auch die Zahl der Transferschritte und das Kontaminationsrisiko sinken im Vergleich zur Tablettenproduktion.

Was kommt noch?

Ideen für die Zukunft gibt es auch: Pellets könnten individualisierte Medikamente ermöglichen, die unterschiedliche Wirkstoffkügelchen gegen mehrere Leiden enthalten. Der Hintergrund dürfte vielen bekannt sein, die Mutter oder Vater pflegen. Alte Menschen leiden oft an mehreren Krankheiten, müssen Statine, Blutdrucksenker und vieles mehr einnehmen – in Summe oft bis zu zehn Tabletten am Tag.

„Es geht hier darum, die Medikation intelligenter, individueller und rücksichtsvoller zu gestalten, weil die Menschen oft unter Nebenwirkungen leiden, die die positiven Effekte wieder aufheben“, erklärt Pöllinger. Das Spektrum der Möglichkeiten, die Pellets bieten, ist seiner Meinung nach bei weitem nicht ausgeschöpft.

Die Kunst der Wirkstoffformulierung – sie bietet noch viel Innovationspotenzial.

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