Einen Dekontaminationszyklus für den Isolator entwickeln

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Vorläufige Letalitätsuntersuchung

Ein wichtiger Schritt in der Zyklusentwicklung ist die vorläufige Letalitätsuntersuchung. Hierbei wird eine gewisse Anzahl an biologischen Indikatoren – zusammen mit der entsprechenden Menge an Nährlösung – im Isolator an einer gut erreichbaren Stelle platziert (Abb. 1). Mit Beginn der Einspritzphase werden nun innerhalb eines zuvor festgelegten Zeitintervalls die BIs ins Nährmedium überführt.

Dadurch lässt sich anschließend der D-Wert über die LSKM-Methode gemäß ISO 11138 ermitteln. Der D-Wert beschreibt die Zeit in Minuten die erforderlich ist, um eine Abtötung von 90 Prozent der Prüfkeime unter den angegebenen Einwirkbedingungen zu erreichen.

Mit dieser Untersuchung wird die Startexpositionszeit für die folgende Worst-Case-Letalitätsuntersuchung ermittelt. Außerdem kann damit die Resistenz der zur Revalidierung verwendeten BIs im eigenen Isolator verglichen werden.

Der Vorteil einer Überführung der BIs über die Handschuhe im Isolator ist, dass es zu keiner verspäteten Abtötung durch Ausgasungseffekte kommt. Diese können etwa bei der sequentiellen Entnahme aus dem Isolator und der späteren Überführung im Labor auftreten.

Worst-Case Letalitätsuntersuchung

Für die Worst-Case Letalitäts-untersuchungen (Abb. 2 und Abb. 3) werden biologische und chemische Indikatoren verwendet. Während chemische Indikatoren lediglich über deren Farbveränderung eine qualitative Aussage zur Abtötung an geometrischen Positionen im Isolator treffen, kann mithilfe der biologischen Indikatoren für jede gewählte BI-Position der durchschnittliche System-D-Wert ermittelt werden. Dazu werden drei BIs pro Position verwendet.

Die BI-Positionen werden gemäß Plan anhand der Isolator- und Abfüllmaschinen-Geometrie festgelegt. Im FDA Guidance wird empfohlen, BIs in schwierigen Bereichen zu positionieren. Weitere Positionen befinden sich an den Anlagenkomponenten oder Beladungskomponenten.

Zusätzliche Positionen können noch vor der ersten Worst-Case Letalitätsuntersuchung definiert werden. Alle BI-Positionen werden nach folgenden Rationalen typisiert:

• Geometrisch: Auswahl nach der Geometrie des Isolators.

• Schwierig: Schwierig mit H₂O₂ zu dekontaminieren, da evtl. beschatteter Bereich.

• Kritisch: Kritisch, da Produktkontakt (auch indirekt) oder Bedienereingriff erforderlich.

• Worst-Case: Die Worst-Case Position ist dort, wo BIs am spätesten abgetötet wurden.

Der erste Zyklus wird mit den in der vorläufigen Letalitätsuntersuchung ermittelten Parametern durchgeführt. Dabei werden alle BI- und CI-Positionen untersucht. Für alle weiteren Untersuchungen wird die Einspritzzeit entsprechend dem gewählten Intervall verlängert, bis schließlich alle BIs an allen Positionen kein Wachstum mehr aufweisen.

Die Position, an der zuletzt noch Wachstum zu verzeichnen war, bildet die Worst-Case Position bezüglich der Letalität. Mithilfe der LSKM-Methode wird für diese Position eine Minimum 6-Log Sporenreduktion nachgewiesen. Anhand des durchschnittlichen System D-Werts dieser Position lässt sich die Gesamtdekontaminationsdauer ermitteln. Diese ist meist zehn- oder zwölfmal (bei entsprechend gewünschter 10- oder 12-Log Sporenreduktion) so lang wie die des durchschnittlichen System-D-Wertes der Worst-Case Position.

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