Magnetbodenrührwerke XXL-Magnetbodenrührwerk ermöglicht Herstellung großer Wirkstoffmengen

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Große Maßstäbe erfordern neue Entwicklungen. Das zeigt das neue XXL-Magnetbodenrührwerk von Zeta. Die Biotech-Industrie kann damit effizient und in großem Maßstab Biopharmazeutika herstellen. In einem gläsernen Reaktor hilft das Rührwerk bei der Prozessoptimierung.

Die gesamte Biopharmabranche wächst und damit der Bedarf nach großtechnischen Anlagen, die sicher, effizient und in großem Maßstab Biopharmazeutika auf Basis von Zellkulturen herstellen können. Deshalb spielt der Rührkesselreaktor eine der wichtigsten Rollen in der biotechnologischen Produktion und Anlagenbauer verzeichnen eine steigende Nachfrage nach immer größeren Behältern für Zellkulturen. „Mit unserem XXL-Magnetbodenrührwerk konnten wir ein entscheidendes Tool entwickeln, das den Bedarf der Pharmaindustrie nach Biopharmazeutika, die sich effizient herstellen lassen, in großen Mengen deckt“, erklärt Dr. Birgit Pittermann, Head of R&D Zeta Biopharma. In Behältergrößen von bis zu 30.000 Litern kann das neue Rührwerk eingesetzt werden und sprengt damit die bisherigen Dimensionen.

Magnetrührwerke seien für die Zellkulturtechnik, wo es auf aseptische Bedingungen ankommt, die ideale Technologie, erläutert Pittermann. Warum das so ist, erklärt ein Blick ins Innere eines Reaktors. Anders als bei gleitringgedichteten Rührwerken, wo das Rührwerk durch eine aufwändige Peripherie von der unsterilen Umgebung abgetrennt wird, sind magnetgekuppelte Antriebe hermetisch abgeschlossen. Es kann nichts rein oder raus. Die Kontaminationsgefahr geht gegen null.

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Komplexe Mischaufgaben in großen Behältern

Die steigende Behältergröße ermöglicht zwar große Wirkstoffmengen, hat aber ihre Tücken. Es drohen Qualitätsverluste, da die Rührwerke die großen Flüssigkeitsmengen nicht gründlich genug durch-mischen. Sauerstoff und Nährstoffe verteilen sich nur ungenügend, Abfallstoffe werden schlecht abtransportiert. Hinzu kommt: Die heute zur Wirkstoffproduktion eingesetzten Mikroorganismen und Zellen sind auf Hochleistung getrimmt mit Turbostoffwechsel und entsprechendem Nährstoff- und Sauerstoffhunger. Das neue XXL-Magnetrührwerk ist jetzt auch diesen komplexen Mischaufgaben gewachsen, was Zeta u.a. in umfangreichen Tests bewiesen hat.

Große Herausforderung bei Rührprozessen in der Biotechnologie ist die Skalierung vom Labor- in den Industriemaßstab. Denn die Entwicklung ist das eine, Simulation, Berechnung und Validierung, stehen auf einem ganz anderen Blatt. Mischzeiten, einwirkende Scherkräfte und weitere Parameter verändern sich mit der Behälter- und Rühwerksgröße und trotz umfangreicher Untersuchungen unterstützt durch numerische Strömungssimulation gibt es noch viele Wissenslücken über die Vorgänge und die Stoffverteilung in den großen Bioreaktoren. Wo es beispielsweise hakt, erklärt Zeta-Spezialistin Pittermann: „Unklar ist u.a. wie die Rührwerke die Begasungsraten beeinflussen und wie sich Rührorgane gegenseitig beeinflussen.“ Beides habe Einfluss auf die Produktion und sei ein „spannendes weites Feld“ an dem Zeta gerade arbeite.

Die optimale Versorgung der Zellen ist das A&O

Auch Dr.-Ing. Michael Schlüter, Professor am Institut für Mehrphasenströmung an der TU-Hamburg, interessiert sich für die Zusammenhänge in großen optimierten Industriefermentern und will die Strömungsvorgänge besser verstehen. Es sei bei Rührreaktoren immer noch eine große Herausforderung, die Mischgüte vorauszuberechnen, sagt Schlüter. Gleichmäßige pH- und Sauerstoffkonzentrations- sowie Temperaturverteilungen seien wichtig, um die Zellen optimal zu versorgen, erklärt er. „Diese Einflussgrößen und deren Zusammenspiel müssen wir verstehen und beeinflussen können.“ Ein fünf Meter hoher, transparenter Acrylglasreaktor, der am Technikum des Instituts gemeinsam mit Boehringer Ingelheim errichtet wurde, soll den Wissenschaftlern helfen, diese und weitere Geheimnisse zu lüften. Im Innern des 15 m³ fassenden Glas- zylinders dreht das leistungsstarke Zeta-Magnetrührwerk seine Runden und schafft so neues Prozesswissen. Strömungen können mit Farbe sichtbar gemacht werden und einige Überraschungen hat es auch schon gegeben. Die Vermischung sei sehr viel effektiver als angenommen, erzählt Schlüter.

Um wissenschaftliche Erkenntnisse geht es bei den Experimenten im Glasreaktor und um Prozessverständnis, was durch das Thema Quality by Design immer drängender wird. „Im Produktionsmaßstab ist es wichtig, das Produktionsequipment sehr genau zu charakterisieren. Mit dem Glasreaktor können wir unsere Produktionsprozesse transparent machen und Wissen generieren, das dann direkt in unsere Prozessentwicklung einfließt. Hiervon können natürlich auch unsere Kunden im Auftragsgeschäft profitieren“, erklärt Dr. Thomas Wucherpfennig, Projektleiter Acrylreaktoranlage und Strömungssimulation bei Boehringer Ingelheim und ergänzt „Wir führen schon sehr lange Strömungssimulation mit CFD durch, deshalb wissen wir, wie wichtig es ist, diese Berechnungen nicht nur im kleinen Maßstab, sondern auch im Großen validieren zu können. Für den Produktionsmaßstab gibt es sehr viele Korrelationen, wie etwa zur Abschätzung der Mischzeit oder des Sauerstoffeintrags. Im Versuch gemessene Werte zur Bestätigung, gibt es fast gar nicht.“

Die Partner planen weitere Projekte

Vier Monate lang wurde der von Zeta entwickelte Prototyp des Bodenmagnetrührwerks in dem 15.000-Liter-Glasfermenter intensiv geprüft, Tests auf Leistungsbereich und Stabilität des Rührwerks durchgeführt – beides hat geklappt.

Die Laufruhe ist in dieser Größenordnung ein wichtiges Kriterium, ebenso wie die Zeit, die es braucht, das Rührwerk zu montieren. „Das Magnetrührwerk ist sehr kompakt gebaut, der Austausch der Rührorgane ist einfach, und auch die Laufruhe beeindruckt“, erklärt Schlüter.

Nach diesem ersten Projekt soll noch lange nicht Schluss sein. Das Potenzial des gläsernen Reaktors ist bei Weitem nicht ausgereizt: Zeta-Entwicklungschefin Pittermann arbeitet an einem Mapping der Transportprozesse im Reaktor und auch ein F&E-Projekt zum Kla-Wert-Mapping steht in den Startlöchern.

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