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Dauerbrenner Containment Sicherheit von Anfang an: Containment in der Solidaentwicklung

| Autor / Redakteur: Werner Dietzmann / Anke Geipel-Kern

Wer in der OSD-Entwicklung mit hochaktiven Wirkstoffen arbeitet, kommt um den Einsatz von Containment nicht herum. Allerdings stellt der Kleinmaßstab andere Anforderungen an das Equipment als die Produktion. Der Autor gibt Tipps, worauf der Entwickler achten sollte und erklärt, welche praktiblen Lösungen es gibt.

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Einsatz von Isolatoren bei der Feuchtgranulation im Mischer, Wirbelschichttrocknung sowie Feucht- und Trockenmahlung für Chargen bis zu 8 kg. Gesamtansicht - gut zu erkennen ist die winkelförmige Anordnung des Isolators.
Einsatz von Isolatoren bei der Feuchtgranulation im Mischer, Wirbelschichttrocknung sowie Feucht- und Trockenmahlung für Chargen bis zu 8 kg. Gesamtansicht - gut zu erkennen ist die winkelförmige Anordnung des Isolators.
(Bild: Diosna)

Bereits in der Entwicklungsphase von hochwirksamen oralen Arzneimitteln gelten die gleichen Anforderungen an Mitarbeiter- und Produktschutz wie in der Produktion. Allerdings werden im Kleinmaßstab andere Containment-Lösungen eingesetzt als im späteren Produktionsmaßstab. Um welche es sich handelt und welches die technischen Anforderungen an die Prozessausrüstung sind, zeigen zwei Beispiele aus der Praxis. Der Fokus liegt dabei auf Granulation und Trocknung.

Wie groß muss das Containment sein?

Im Entwicklungsbereich ist die Wahl der Containment-Lösung von verschiedenen Faktoren abhängig. Ein wichtiger Faktor ist die Größe der Chargen. Für kleine Chargen bis etwa 5 kg – so zeigt die Erfahrung – hat sich der Einbau der Prozessanlagen in den Isolatoren bewährt.

Der Grund: Dank der kleineren Abmessungen lassen sich Pumpen, Mischer, Trockner und Mühlen gut im Isolator bedienen. Größe und Gewicht der einzelnen Bauteile erlauben ein komfortables Handling der Materialien und der Anlagenkomponenten, auch mit Handschuhen.

Ein anderer Grund ist die Sicherheit. Isolatoren sind sehr sicher, trotz manueller Durchführung der Prozesse ist eine Freisetzung von Wirkstoffen so gut wie ausgeschlossen.

Ein weiterer, wesentlicher Vorteil für die Entwicklung von Arzneimitteln in Isolatoren ist die hohe Flexibilität: Prozesse können einfach angehalten oder geändert werden, Apparate lassen sich nahezu jederzeit öffnen, um Produkte zu prüfen oder Proben zu ziehen. Die Entwickler bekommen ein sehr gutes Gefühl für ihre Rezepturen.

Isolatoren können individuell angepasst werden

Die Isolatoren werden oft individuell an den jeweiligen Bedarf angepasst: Mischer und Wirbelschichtapparate werden ergänzt durch Waagen, Pumpen und Mühlen. Für das Ein- und Ausschleusen werden unterschiedliche Systeme gewünscht. In solchen Fällen ist vorab eine Mock Up Studie durchzuführen. Dabei wird an einem Holzmodell des Isolators, möglichst mit Original-Prozesskomponenten (Gewicht…), das Handling vollständig simuliert sowie auch die Reinigung und das Zerlegen der Apparate.

Das Ein- und Ausschleusen von Wirk- und Hilfsstoffen (in Beuteln oder Flaschen aus Kunststoff) erfolgt durch an den Stirnseiten angebrachte Alfa-Beta Ports (auch: Rapid Transfer Ports RTP). Alfa-Beta Ports sind Schleusen, die einen kontaminationsfreien Transfer in und aus dem Isolator ermöglichen. Für das Ausschleusen werden außerdem Linerpakete und Doppelklappen eingesetzt.

Sichere Basis - die richtige Prozessausrüstung

Voraussetzung für eine einwandfreie Umsetzung des Containments via Isolatoren ist die passende Ausführung und Anordnung der Prozessausrüstung. High Shear-Mischer werden heute nicht nur für das Mischen und Feuchtgranulieren eingesetzt, sondern auch sehr oft für die Herstellung von Inhalaten. Für den Isolatoreinbau können Mischer von 0,25 bis 20 Liter mit Wechselbehältern ausgestattet werden.

Ein wichtiger Aspekt ist die Lage des Antriebs. Dieser sollte sich immer außerhalb des Isolators befinden, da dies die Reinigung und das allgemeine Handling erleichtert. Die Wellendurchführungen für den Hauptantrieb (durch den Isolatorboden) und den Zerhacker (durch die Rückwand) sind gas- und wasserdicht ausgeführt. Die Mischerdeckel werden aus Glas gefertigt, damit der Mischprozess gut beobachtet werden kann.

Eine interessante Alternative zu Granulierlinien unter Containment-Anforderungen sind Eintopfsysteme. Mischer können als Eintopfapparate zur Trocknung der Granulate unter Vakuum ausgeführt werden. Die Mischbehälter sind dazu doppelwandig ausgeführt und mit speziellen Wellendichtungen für Vakuumbetrieb. Die Vakuumpumpen und Heiz-/Kühlgeräte befinden sich im technischen Bereich.

Auch Wirbelschichttrockner sind bekannt für ihre Flexibilität: Für den Isolatorbetrieb optimierte Apparate können mit Wechselbehältern von 100 ml bis 20 Liter im Isolator ausgestattet werden. Nur die vom Produkt berührten Teile befinden sich im Isolator selbst.

Bei entsprechender Auslegung können im selben Behälter Wirbelschichtverfahren wie Top- und Tangentialspraygranulation sowie das Pelletcoating (Wurster) durchgeführt werden. Auch Tabletten lassen sich mit entsprechenden Prozesseinsätzen (Trommelcoatingmodul) beschichten.

Fallbeispiel 1: Herstellung von Chargen bis zu 8 kg im Isolator, OEB 5

Prozesstechnisch werden dabei Feuchtgranulation im Mischer, Wirbelschichttrocknung, Wirbelschichtprozesse, sowie Feucht- und Trockenmahlung eingesetzt.

Einsatz von Isolatoren bei der Feuchtgranulation im Mischer, Wirbelschichttrocknung sowie Feucht- und Trockenmahlung für Chargen bis zu 8 kg. Gesamtansicht - gut zu erkennen ist die winkelförmige Anordnung des Isolators
Einsatz von Isolatoren bei der Feuchtgranulation im Mischer, Wirbelschichttrocknung sowie Feucht- und Trockenmahlung für Chargen bis zu 8 kg. Gesamtansicht - gut zu erkennen ist die winkelförmige Anordnung des Isolators
(Bild: Diosna Dierks & Söhne)

Bei dieser Anlage (siehe Bild) erfolgt der Materialfluss von rechts durch einen Rapid Transfer Port in den Mischer. Hilfs- und Wirkstoffe werden in Beuteln eingebracht. Eine Schlauchpumpe in der Rückwand versorgt sowohl den Mischer als auch die Wirbelschicht mit Granulierflüssigkeit. Die Feucht- bzw. Trockenmühle ist zwischen dem Mischer und der Wirbelschicht angeordnet. Links daneben befindet sich der Wirbelschichtapparat. Dieser Bereich ist im Winkel (L-Bauweise) angeordnet. Der Materialbehälter und das Filtergehäuse sind seitlich schwenk- und kippbar. In die Rückwand sind Polizeifilter für die Prozessabluft integriert. Sie können daher kontaminationsfrei gewechselt werden.

Durch diese Ausführung wird das Granulat mit minimalem Arbeitsaufwand und in kurzer Gesamtzeit fertiggestellt. Damit ist es den Alternativen, einem Isolator mit zwei oder drei fahrbaren austauschbaren Prozesseinsätzen oder separaten Isolatoren für den Mischer und die Wirbelschicht, überlegen.

Demgegenüber steht ein etwas erhöhter Reinigungsaufwand, wenn nur ein Teil der Anlage genutzt wird, zum Beispiel bei der Wirbelschichtgranulation oder dem Coating von Pellets. Die Reinigung erfolgt durch Sprühdüsen im Filtergehäuse des Trockners und durch manuell betätigte Sprühpistolen.

Single Use als Alternative zum Isolator

Nicht immer ist ein Isolator erforderlich. Wer nur selten mit hochaktiven Substanzen arbeitet oder lediglich darauf vorbereitet sein will, scheut meist die hohe Investition. Immer beliebter wird dabei der Einsatz von Folienbeuteln in Kombination mit Containmentventilen aus Kunststoff. Während die Folienbeutel nach einmaliger Nutzung entsorgt werden, können die Containmentventile mehrfach genutzt werden, zum Beispiel für eine Kampagne. Die Ventile und Beutel werden mittels stabiler Halterungen an den Apparaten befestigt. Interessant sind auch Kunststoff-Doppelklappen, die mit Edelstahlhalbklappen kompatibel sind. Am Mischer, Trockner oder der Mühle wird die aktive (schwere) Hälfte aus Edelstahl installiert, an den Behältern die passive leichte aus Kunststoff.

Fallbeispiel 2: Single Use Equipment, OEB 4

Bei einer Anlage zur Herstellung von Chargen bis zu 9 kg wurden Folienbeutel für den Materialtransfer und Containmentventile aus Kunststoff gewählt. Für die Prozessschritte Feuchtgranulation im Mischer, die Trocknung und für verschiedene Sprühprozesse in der Wirbelschicht wird damit das erforderliche Containment erreicht. Ausschlaggebend für den Einsatz von Single Use Equipment war, dass ein Arbeiten unter Containment-Bedingungen nur zeitweise erforderlich ist.

Mischer mit angebauten Containmentventilen aus Kunststoff. Das obere Ventil ist an einer Schwenkvorrichtung montiert, damit man den Mischbehälter einfach öffnen bzw. wechseln kann.
Mischer mit angebauten Containmentventilen aus Kunststoff. Das obere Ventil ist an einer Schwenkvorrichtung montiert, damit man den Mischbehälter einfach öffnen bzw. wechseln kann.
(Bild: Diosna Dierks & Söhne)

Die Anlage (siehe Bild) ist so konzipiert, dass die Beutel mit den Feststoffen oberhalb des Mischbehälters aufgehängt und angedockt werden. Das Ventil kann öfters genutzt werden, bevor es schließlich entsorgt wird. Ähnlich ist die Vorgehensweise bei der Entleerung des Mischers und bei allen weiteren Verfahrensschritten, wie der Trocknung, der Kalibrierung (Mahlung) usw.

Fahrbarer Wirbelschichtprozessor mit Ventilen für die Beschickung und Entleerung, sowie den Anschlüssen für die Reinigung
Fahrbarer Wirbelschichtprozessor mit Ventilen für die Beschickung und Entleerung, sowie den Anschlüssen für die Reinigung
(Bild: Diosna Dierks & Söhne)

Die Abluft aller Anlagenkomponenten, besonders die des Trockners, wird zusätzlich zu den Primärfiltern durch HEPA-Filter abgeführt. Die Reinigung der Anlage erfolgt weitgehend im geschlossenen Zustand, manuell und mittels WIP-Düsen in der Wirbelschicht. Jeglicher Staub ist gebunden, bevor die Apparate geöffnet werden.

Die Bedienung ist sicher, dank ausführlicher Schulung des Bedienungspersonals und entsprechender SOPs. In besonderen Fällen kann zusätzlich eine persönliche Schutzausrüstung getragen werden. Das Handling der Komponenten wurde als sehr angenehm empfunden, z.B. gegenüber der Bedienung ähnlicher Apparate durch die Handschuhe eines Isolators. Auch das geringe Gewicht der Materialien inkl. der Folienbeutel machte sich positiv bemerkbar.

Die Absperrorgane lassen sich auf Grund der Konstruktionsweise und des relativ kleinen Durchmessers gut manuell öffnen und schließen. Eine Automatisierung oder eine Absicherung, z.B. über Endschalter ist andererseits nicht möglich. Die Containment-Komponenten sind nicht druck- bzw. vakuumfest und begrenzt wasserdicht. Letzteres ist u.a. bei der Reinigung zu beachten. Auch wird Abwasser bei der manuellen Reinigung nicht ohne weiteres aufgefangen, wie im Isolator. An die Bedienungssicherheit, den Komfort und die Flexibilität von Equipment im Isolator kommt diese Lösung daher letztendlich nicht heran.

Diese beiden Beispiele zeigen zwei wesentliche Technologien zur Herstellung von Solida unter Containment-Bedingungen im Bereich der Forschung und Entwicklung.

* Der Autor war vormals Gebietsverkaufsleiter bei Diosna Dierks & Söhne GmbH; Email: marketing@diosna.de

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