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Dichtheitsprüfung von Behälterverschlüssen Integrität von Pharmaverpackungen gewährleisten

Wie kann ein Pharmahersteller die Integrität von Verpackungen sicherstellen und nachweisen? Es gibt verschiedene bewährte Testverfahren, die hier zur Auswahl stehen.

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(Bild: Pfeiffer Vacuum GmbH)

Das Risiko: Eindringen von Verunreinigungen

Unabhängig davon, ob es sich um Glasflaschen, Ampullen, Blister oder auch IV-Beutel handelt: Bei Primärverpackungen von Medikamenten ist die dauerhaft zuverlässige Dichtheit ein Muss. Dafür gibt es verschiedene Gründe. Bei vielen Medikamenten muss das Eindringen von Feuchtigkeit oder Sauerstoff verhindert werden, um die Wirksamkeit über die gesamte Haltbarkeitsdauer zu gewährleisten. Und bei sterilen parenteralen Produkten stellen biologische Kontaminationen ein schwerwiegendes Infektionsrisiko für den Patienten dar.

Klare Regeln für die Dichtheitsprüfung (CCIT)

Deshalb gibt es klare Regeln für die Dichtheits- bzw. Integritätsprüfung von pharmazeutischen Behälterverschlüssen („Container Closure Integrity Testing"; CCIT). Bereits in der frühen Entwicklungsphase einer Verpackung („Packaging Design Phase") ist der Lieferant verpflichtet sicherzustellen, dass die Verpackung konstruktiv in der Lage ist, die Sterilität zu gewährleisten.

Deshalb muss die Verpackung auf Defekte < 0,2 μm bzw. 6 · 10-6 mbar l/s (das ist das „Maximum Allowable Leak Level"; MALL) geprüft werden. Das ist sinnvoll, denn Untersuchungen haben gezeigt, dass bereits ein 2 μm großes Leck ein Risiko von fast 70 % für die Kontamination eines Medikaments birgt.

Hilfreich: Die USP-Richtlinie 1207

Die bisher genannten Vorschriften beschreiben nicht im Detail, wie die CCI-Prüfung durchgeführt werden soll. Deshalb hat die US-Behörde Pharmacopeia im Jahr 2016 mit der USP 1207 erstmals eine Richtlinie vorgestellt, die sich auf die Verpackung von sterilen und kritischen pharmazeutischen Produkten (z. B. Phiolen und Ampullen bzw. Spritzen) konzentriert und in drei Kapitel unterteilt ist:

  • 1207.1: Verpackungsintegrität und Auswahl der Prüfmethoden
  • 1207.2: Verpackungsintegritäts-Leckprüfmethoden
  • 1207.3: Verpackungsverschluss-Qualitätsprüfmethoden

Die Pharmacopeia-Richtlinie gibt einen guten Überblick über geeignete Verfahren für die Integritätsprüfung von Pharma-Verpackungen. Sie erhebt aber nicht den Anspruch, sämtliche Methoden zu beschreiben. Und da Normen und Richtlinien grundsätzlich technologieoffen sind, gibt sie auch keine Empfehlung zur Auswahl des Testverfahrens für den individuellen Anwendungsfall.

Keine Aussage über das zu wählende Verfahren

(Bild: Pfeiffer Vacuum GmbH)

Ohne tiefe Kenntnis der Verfahren kann der Anwender aber kaum eine zielführende Entscheidung treffen. Ein Beispiel: Bei der in einigen Anwendungen durchaus sinnvollen Farbstoffeintrittsprüfung („Blaubadprüfung“) liegt die Wahrscheinlichkeit, ein Leck von 10 µm Größe zu detektieren, bei nur 70 %. Lecks unterhalb von 5 μm sind kaum noch nachweisbar. Für CCI-Prüfungen ist das Verfahren also ungeeignet. Ähnliches gilt für optische Messverfahren, die nach dem Prinzip der Deflektion arbeiten. Auch hier liegt die Nachweisgrenze bei etwa 5 μm.

Prüfmethoden: Der Anwender hat die Wahl

Aber welches Verfahren eignet sich? Fest steht: Es gibt keine einzelne Lösung, die für alle mit einem bestimmten Produkt oder Projekt verbundenen Herausforderungen passt. Der Anwender muss also auswählen. Welche Verfahren in Frage kommen und nach welchen Kriterien der Anwender bei der Entscheidung vorgehen sollte, das zeigt – aus der Sicht von Pfeiffer Vacuum – die nachstehende Kurzvorstellung mehrerer passender Verfahren für die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen.

Helium-Massenspektrometrie

Heliumlecksuchlösungen von Pfeiffer Vacuum sind grundsätzlich sehr gut geeignet für MALL-Tests in der Pharmaindustrie. Die Helium-Massenspektroskopie ist das sensitivste Verfahren, das selbst kleinste Lecks bis herab zu 0,01µm zuverlässig erfasst.

Um eine korrekte Messung sicherzustellen, ist es notwendig, während der Messung die Prüfgaskonzentration zu kontrollieren. Das ist insbesondere schwierig beim Umgang mit Phiolen oder anderen versiegelten Verpackungen. Deshalb bietet Pfeiffer Vacuum Komplettlösungen einschließlich Prüfgas-Handling und -Ladung sowie kundenspezifische Anpassungen der Prüfkammern je nach zu prüfendem Verpackungstyp.

Mass Extraction

Das von Pfeiffer Vacuum entwickelte und den Anforderungen von USP 1207 sowie ASTM F-3287-17 entwickelte Mass Extraction-Verfahren arbeitet nach dem Prinzip des verdünnten Gasflusses. Die Prüfungen finden unter Vakuumbedingungen statt, um eine höhere Empfindlichkeit zu erreichen.

Diese patentierte Technologie eignet sich insbesondere für Verpackungen wie IV-Beutel, Beutel oder Glasfläschchen. Mit ihr kann der Anwender Leckagen bis herab zu 1 μm detektieren. Das Verfahren ist sowohl für Laboranwendungen geeignet als auch für die Verwendung in der Produktionsumgebung, d.h. in der In-Prozess-Kontrolle oder bei automatisierten 100%-Prüfungen. FDA-Labors in den USA und renommierte Pharmaunternehmen nutzen die Mass Extraction seit über zehn Jahren für diese Zwecke.

Optische Emissionsspektroskopie

Das im AMI-Prüfsystem von Pfeiffer Vacuum verwendete Gerät, das auf Basis der optischen Emissionsspektroskopie arbeitet, misst die Leckdichtheit unter Nutzung eines patentierten Prozesses, der kein Prüfgas benötigt. Stattdessen wird das vorhandene Gasgemisch in den Hohlräumen innerhalb der Verpackung genutzt, um hochempfindliche Prüfungen über einen erweiterten Messbereich durchzuführen. Dabei kann das Messgerät verschiedene Gasarten unterscheiden, die für Pharmaprodukte typisch sind. Das Verfahren bietet hohe Flexibilität und kann eine Vielzahl von Verpackungstypen wie Blisterverpackungen, Beutel, Phiolen und Plastikflaschen testen. Zudem ist es möglich, mehrere Proben simultan zu prüfen.

Der große Messbereich des AMI bietet eine höhere Empfindlichkeit als herkömmliche Tests. Er beginnt bei 0,5 μm (und kleiner) bzw. Leckraten bis 1·10-6 mbar l/s, kann aber auch grobe Lecks wie eine vollständig offene Verpackung identifizieren.

Das AMI-Gerät führt Grob- und Feindichtheitsprüfungen in einem Prüflauf durch. Das Verfahren liefert deterministische Testergebnisse mit hoher Wiederholgenauigkeit, unabhängig vom Anwender und mit Zuverlässigkeit und Genauigkeit nach den Anforderungen der USP 1207.1. Es kann in Labortests sowie als IPC ("In Process Control") während der Produktionstests eingesetzt werden. Je nach Art der Verpackung sind auch gleichzeitige Prüfungen mehrerer Verpackungen möglich.

Bildergalerie

Fazit: Der Anwender hat die Wahl – und er erhält Unterstützung

Der Überblick zeigt: Es gibt mehrere bewährte und zielführende Verfahren. Pfeiffer Vacuum unterstützt den Anwender während der kompletten CCIT-Prozessdefinition und -integration und auch beim Durchlaufen des GMP-Verfahrens (IQ/ OQ) einschließlich der erforderlichen Dokumentation. Weiterhin erarbeitet Pfeiffer Vacuum in seinen Pharma-Laboren umfangreiche Machbarkeitsstudien und Prozesswissen für den Anwender.

Einen umfassenderen Überblick über Rahmenbedingungen und Auswahl der zur Verfügung stehenden Verfahren für die Integritätsprüfung von Pharma-Primärverpackungen gibt folgendes Dokument:

Lösungen für die Pharmaindustrie. Eine Publikation der Pfeiffer Vacuum GmbH, 2019.

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