Herausforderung Arzneimittelmarkt China Wie Sie die neue Hilfsstoffverordnung in China bewältigen

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China ist ein zukunftsträchtiger Markt für Arzneimittel. Die dortigen Wachstumschancen sind allerdings mit erheblichen Herausforderungen verbunden – das zeigen auch die aktuellen Regularien in Bezug auf Hilfsstoffe. Wer in China Medikamente herstellen, importieren oder verkaufen will, muss sich durch einen Dschungel an Regularien kämpfen.

Mit einer alternden und ständig wachsenden Bevölkerung von aktuell 1,4 Milliarden Menschen ist China ein vielversprechender Markt für Pharmaunternehmen. In den letzten Jahrzehnten haben die chinesischen Behörden ihre Regulierungspraxis stark reformiert. Gerade für Neulinge auf dem Gebiet hat dies jedoch nicht nur effizientere und transparentere Prozesse zur Folge, sondern auch scheinbar unüberwindbare Herausforderungen.

Dies gilt insbesondere für all jene, die mit der Herstellung oder Verwendung von Hilfsstoffen zu tun haben: Das überarbeitete chinesische Arzneimittelgesetz, das am 1. Dezember 2019 in Kraft getreten ist, enthält die weltweit höchsten regulatorischen Anforderungen an Hilfsstoffe. Jeder einzelne Hilfsstoff, der in auf dem chinesischen Markt verkauften Arzneimitteln verwendet wird, muss registriert werden. Dies gilt auch für importierte Waren.

Erfolgsfaktoren: Enge Zusammenarbeit und klare Kommunikation

Nachgefragt bei Cloris Tian

? Welche Relevanz haben die Verschärfung der Regularien für deutsche Exporteure und Hersteller von Hilfsstoffen?

Tian: Hersteller von APIs und Hilfsstoffen müssen überprüfen, ob alle bei der NMPA hinterlegten Informationen aktuell sind und diese gegebenenfalls aktualisieren.

? Was bedeutet das neue chinesische AMG für den Ankauf chinesischer APIs und Hilfsstoffe?

Tian: Die neue Regelung ist eine Erleichterung, da die Zuverlässigkeit von Zulieferern in China nun leicht über das NMPA-Register nachgeprüft werden kann, allerdings wie üblich in chinesischer Sprache.

? Welches Vorgehen empfehlen Sie für den Co-Review-Process?

Tian: Der hochgradig formalisierte Co-Review­-Prozess erfordert eine sichere Sprachkenntnis des Chinesischen sowie Vertrautheit mit den chinesischen Geschäftspraktiken. Da sowohl die entsprechenden Dossiers als auch die Registrierungsplattform nur auf Chinesisch verfügbar sind, empfehlen wir, mit einem Partner zusammenzuarbeiten, der sich mit den Regularien und geschäftlichen Gepflogenheiten gut auskennt. Für einen effizienten Prozess sind darüber hinaus eine enge Zusammenarbeit und eine klare Kommunikation zwischen dem Hersteller des Hilfsstoffs, dem Antragsteller und dem CDE unerlässlich.

Ein kurzer Blick in die letzten Jahre

Wie kam es zu dieser Regulierungspraxis? Alles begann mit Artikel 11 des Arzneimittelgesetzes, das 2001 veröffentlicht wurde. Darin wurde festgelegt, dass Hilfsstoffe, die in der pharmazeutischen Produktion verwendet werden, die Anforderungen für den Einsatz als Arzneimittel erfüllen müssen. Diese allgemeine Formulierung löste eine recht widersprüchliche Vorgehensweise aus: Während einige Provinzen Hilfsstoffe genauso regulierten wie pharmazeutische Wirkstoffe, verzichteten andere auf jegliche Hilfsstoff-Regulierung.

Im Jahr 2005 verabschiedete die chinesische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (CFDA, heute National Medical Products Administration, NMPA) ein Dossier zur Regulierung pharmazeutischer Hilfsstoffe. Darin schlug die Behörde vor, dass Hilfsstoffe nach demselben Verfahren wie pharmazeutische Wirkstoffe registriert werden sollen.

Tipp: Der neue Vogel Market Insight China Report 2020-22

In den folgenden zehn Jahren brachte Chinas pharmazeutische Industrie in rasantem Tempo eine breite Palette neuer medizinischer Produkte auf den Markt. Das Zulassungsverfahren konnte mit dieser Entwicklung nicht Schritt halten und wurde in der Folge mehrfach überarbeitet. So entstand ein erheblicher Nachholbedarf bei der Überprüfung von Arzneimitteln.

Um die Zulassung von Arzneimitteln und Hilfsstoffen effizienter und transparenter zu gestalten, veranlasste die chinesische Regierung diverse Reformen. In erster Linie wurde die Zahl der Gutachter deutlich erhöht und das Überprüfungsverfahren für Hilfsstoffe überarbeitet. Zunächst wurde die Einzelprüfung von einem gebündelten Verfahren abgelöst. 2017 folgte dann der heute gültige „Co-Review“-Prozess.

Der Co-Review-Prozess von Hilfsstoffen

Gemäß Ankündigung Nr. 146 der CFDA müssen alle in- und ausländischen Hersteller oder Lizenzinhaber pharmazeutischer Hilfsstoffe ihre Dossiers beim Zentrum für Arzneimittelbewertung (Center of Drug Evaluation, CDE) einreichen. Auf deren Registrierungsplattform erhält jedes Dossier nach erfolgreicher Vollständigkeitsprüfung eine Registrierungsnummer.

Der Antragsteller – also der Hersteller des Hilfsstoffs – kann dann ein Autorisierungsschreiben (LOA) an seine Kunden – die Arzneimittelhersteller – aushändigen. Diese können das Schreiben bei ihrer jeweiligen Arzneimittelzulassung nutzen. Die wichtigste Änderung für Arzneimittelhersteller ist also, dass sie ohne gültige Registrierungsnummern für alle Hilfsstoffe keinen Antrag stellen können.

Das CDE prüft anschließend die Zulassungsanträge: Die Antragsteller müssen Fragen zum Produkt beantworten und werden informiert, falls ein Mängelbericht für den Wirkstoff, den Hilfsstoff oder das Verpackungsmaterial vorliegt. In diesem Fall kontaktiert das CDE den jeweiligen Inhaber der Hilfsstoffregistrierung.

Nach erfolgreicher Prüfung erhält der Arzneimittelhersteller die Zulassung – und der Status der mitbegutachteten Hilfsstoffe wird auf der CDE-Plattform zu „A“ geändert, was soviel wie „aktiv“ nach Zulassung durch einen Co-Review-Prozess mit einem Arzneimittel bedeutet.

Ein hochformalisierter Prozess

Auch das weitere Vorgehen ist noch formal. Damit ihre DMF (Drug Master File) Registrierungsnummer aktiv bleibt, müssen die ­Hersteller von pharmazeutischen Hilfsstoffen im ersten Quartal jeden Jahres einen Bericht beim CDE einreichen. Darüber hinaus müssen qualitätsrelevante Änderungen an den Hilfsstoffen zusätzlich dem Arzneimittelhersteller mitgeteilt werden, der wiederum die Auswirkungen auf das Endprodukt bewertet.

Solange Arzneimittelhersteller ausschließlich Hilfsstoffe verwenden, die beim CDE registriert sind und für die ein entsprechendes Autorisierungsschreiben des Hilfsstoffherstellers vorliegt, wird der Antrag auf Arzneimittelzulassung akzeptiert.

Anforderungen an die Dossiers für Hilfsstoffe

Spezifische Anforderungen gelten nicht nur für die einzelnen Prozessschritte, sondern auch für jedes beigefügte Registrierungsdossier: Es muss allgemeine Informationen über das Unternehmen und den Hilfsstoff selbst enthalten, wie dessen Name, Struktur und Eigenschaften, sowie Informationen zur Zulassung und Anwendung des Hilfsstoffs.

Detaillierte Informationen über den Herstellungsprozess, eine Liste der Validierungsdaten von Anlagen und Prozessen sowie Spezifikationen zur Qualitätskontrolle mit Beschreibungen der Analyse- und Validierungsmethoden müssen vorgelegt werden. Der für das Registrierungsdossier erforderliche Detailgrad basiert auf der von der NMPA im Juli 2019 überarbeiteten Klassifizierung von Hilfsstoffen.

Hilfsstoffe richtig klassifizieren

Die Klassifizierung von Hilfsstoffen unterscheidet zwischen Produkten, die bereits in zugelassenen Arzneimitteln verwendet wurden und jenen, bei denen dies noch nicht der Fall ist. Bei Letzteren handelt es sich sowohl um völlig neue Moleküle als auch um Moleküle mit einfachen Strukturänderungen oder einem neuen Verabreichungsweg.

Hilfsstoffe mit einer Anwendungshistorie werden wiederum in zwei Gruppen unterteilt: Solche, die in der chinesischen Pharmakopöe (ChP) oder in den Arzneibüchern der Europäischen Union, der Vereinigten Staaten, Großbritanniens oder Japans enthalten sind, und solche, die nicht enthalten sind.

Seit der Mitteilung Nr. 56 der NMPA vom 15. August 2019 sind einige risikoarme Hilfsstoffe von der Registrierungspflicht ausgenommen. Dazu zählen Korrekturstoffe wie Süßungsmittel, Farbstoffe oder pH-Regler. Allerdings entscheidet das CDE in letzter Konsequenz, ob ein bestimmter Hilfsstoff registriert werden muss, was wiederum von seiner Verwendung im jeweiligen Arzneimittel abhängt.

Viel Potenzial im chinesischen Pharmamarkt

Das chinesische Verfahren zur Registrierung von Hilfsstoffen ist kompliziert. Gleichzeitig ist es bereits deutlich effizienter und transparenter als zuvor. Darüber hinaus helfen die neuen Regelungen dabei, das Registrierungs­verfahren mit internationalen Standards zu harmonisieren.

Denn obwohl die Regis- trierung von Hilfsstoffen bisher nur in China obligatorisch ist, ähnelt das Verfahren dem US-amerikanischen DMF-System, mit dem alle globalen Pharmaunternehmen vertraut sind. Außerdem unterliegen nun sowohl inländische als auch ausländische Unternehmen den gleichen Registrierungsanforderungen. So haben alle Unternehmen die gleichen Voraussetzungen, um die Chancen des chinesischen Pharmamarktes zu nutzen.

Einige Herausforderungen bleiben jedoch bestehen: Da eine adäquate Übergangszeit fehlte, verfügen viele Hersteller von Hilfsstoffen heute nicht über die Dossiers, die sie für eine erfolgreiche Registrierung benötigen. Das führt dazu, dass viele Arzneimittelhersteller ihre Produkte derzeit nicht in China zulassen können. Zusätzlich ist das ChP noch nicht vollständig mit anderen internationalen Arzneibüchern harmonisiert, was globale Arzneimittelhersteller zwingt, zusätzliche methodische Vergleiche und Validierungsprüfungen durchzuführen.

Trotz dieser vielen Anforderungen und Beschränkungen bleibt der schnell wachsende Pharmamarkt in China hoch attraktiv und birgt ein enormes Potenzial. Marktforscher von Iqvia rechnen bis 2023 mit einer Größe von bis zu 170 Milliarden Dollar.

* * C. Tian ist Senior Regulatory Manager, APAC, Shanghai, China; Yuwei Heinzel ist Head of Pharma Registration Germany, Merck, Darmstadt. Kontakt: Tel. +49-6151-72-0

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