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Containment in der Solidaproduktion Mit diesen Containment-Lösungen sind Sie auf der sicheren Seite

| Autor / Redakteur: Werner Dietzmann, Andreas Znidar* / Anke Geipel-Kern

Containment ist in der pharmazeutischen Feststoffproduktion zwar State-of-the-Art-Technologie. Trotzdem bleiben Schnittstellen nach außen und die Reinigung kritische Aspekte, für die viel Know-how erforderlich ist.

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Bei der Reinigung drehen sich die großen Patronen des Trockners, während sie gleichzeitig gesenkt und wieder angehoben werden.
Bei der Reinigung drehen sich die großen Patronen des Trockners, während sie gleichzeitig gesenkt und wieder angehoben werden.
(Bild: Diosna)

Die Zahl hochwirksamer Arzneimittel in der OSD-Produktion ist in den letzten Jahren stark gestiegen. Deshalb wird Containment bei der Feststoffherstellung immer wichtiger. Die Gefährdung des Personals, des Umfeldes und der Umwelt durch austretende Substanzen sowie mangelhafte Reinigungen können zu fatalen Konsequenzen führen. Sich verschärfende Regulierungen seitens des Gesetzgebers und komplexere Herstellungsverfahren unterstreichen zusätzlich das Erfordernis einer hochwertigen Containmentlösung.

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Deshalb gibt es mittlerweile verschiedene Ansätze und Konzepte, je nach Toxizitätsniveau des zu verarbeitenden Wirkstoffs. Die Besonderheiten des Containments in der OSD-Produktion werden in diesem Beitrag an zwei sehr unterschiedlichen Granulierlinien dargestellt, um die vielfältigen Auslegungsmöglichkeiten darzustellen. Gemeinsam ist beiden die heute allgemein übliche, horizontale Bauweise mit der überwiegend pneumatischen Förderung innerhalb eines geschlossenen Systems. Unterschiede ergeben sich u.a. in den Schnittstellen nach außen und bei der Reinigung: Beides wird im Artikel näher erläutert.

Sichere Schnittstellen …

Zur Optimierung der Schnittstellen für den Materialein- und austritt werden Containmentventile (Doppelklappen) eingesetzt. Bei der Konzeption ist es wichtig, die Fabrikate und Nennweiten mit dem Betreiber abzustimmen, da sie kompatibel mit dessen Con­tainern und auf das verlangte Containment-Niveau ausgelegt sein müssen.

Für ein optimales Handling und eine einfache und schnelle Reinigung werden an Probennahmestellen oft Linersysteme eingesetzt. Die Abluft des Mischers, der Wirbelschicht und des pneumatischen Fördergerätes werden zusätzlich zu den Primärfiltern innerhalb der Anlage, über Polizeifilter bzw. Entstauber geführt. Sie sorgen für eine partikelfreie Abluft und sind mit Bag-in-Bag-out (BiBo)-Systemen für den kontaminationsfreien Filterwechsel bzw. Staubaustrag ausgestattet.

… sichere Reinigung

Das Reinigungskonzept muss mindestens gewährleisten, dass alle Feststoffe gebunden sind, bevor die Anlage geöffnet wird. Das erste Spülwasser wird gesondert aufgefangen. Diese Minimalanforderungen sind relativ einfach umzusetzen, reichen aber bei größeren Anlagen und hohen Anforderungen bei Weitem nicht aus. In diesen Details unterscheiden sich deshalb auch die beiden folgenden Beispiele.

Kleinchargen bis OEB 4

Mit dem Diosna Compact-Granulation-System CGS 150 mit WIP-­System können Chargen bis 70 kg (Launchanlage) produziert werden. Die Anlage kann bis OEB 4 eingesetzt werden und enthält einen integrierten Mischer, der mittels Vakuum beschickt wird und damit bereits inhärent sicher ist. Die Trockenmühle ist auswechselbar. Für Mischer und Trockner gibt es für den Lösemittelbetrieb auch eine druckstoßfeste Ausführung bis 12 bar.

Kompakte Granulierungsanlage in einem Raum mit begrenzter Grundfläche
Kompakte Granulierungsanlage in einem Raum mit begrenzter Grundfläche
(Bild: Diosna)

In einem Raum mit begrenzter Grundfläche werden mit dieser Anlage pressfertige Granulate hergestellt (Bild 2). Zur Mischerbeschickung werden die Rohstoffe über eine Dockingstation mit Doppelklappe eingesaugt. Die konische Siebmühle kann gegen eine oszillierende Mühle getauscht werden. Damit der Siebeinsatz bei Bedarf unter Containment-Bedingungen geprüft/gewechselt werden kann, kann über einen extra angebrachten Kragen ein Softisolator angebracht werden.

Der integrierte Containermischer hat zwei Funktionen: Er dockt den Container an den Aktivteil der Doppelklappe an und übernimmt die Endmischung mit der äußeren Phase für die Tablettierung. Der Blender ist in die Anlagensteuerung integriert und damit auch in das Batchreporting.

Die Reinigung erfolgt durch ein WIP-System im Durchlauf ohne eine Rezirkulation. Die WIP-Station ist lediglich mit einer Druckerhöhungspumpe, einem Erhitzer und zwei Reinigungsmittel-Dosierpumpen ausgestattet. Reinigungsdüsen sind an verschiedenen Stellen der Anlage angebracht und reinigen die Anlage weitestgehend. Zusätzliche Nachreinigung muss von Hand durchgeführt werden. Der Schlauch für die Einsaugung der Feststoffe in den Mischer und die Verbindungsleitung zwischen dem Trockner und dem Vakuum-­Fördergerät in der Anlage werden, nur bei Bedarf manuell nachgereinigt.

Die Verbindung zwischen dem Trockner und dem Vakuum-­Fördergerät besteht aus handlichen Rohrsegmenten, ein kurzes Schlauchstück dient als Kompensator. An die Aktiv-Doppelklappen werden von Hand Reinigungsadapter angekoppelt. Die Filter des Mischers, des Trockners und des Vakuum-Fördergerätes werden nach einer Vorreinigung innerhalb der Anlage ausgebaut. Die finale Reinigung erfolgt außerhalb. Alle Komponenten der Anlage sind durch die große Bedienungsbühne sehr gut für eine Inspektion nach der Reinigung zugänglich.

Produktionschargen bis OEB 5

Im Diosna Compact Granulation System CGS 800 (Bild 1) werden Chargen bis 300 kg gefertigt. Der Mischer wird über Schwerkraft beschickt und es gibt ein CIP-System, das auch die Zu- und Abluftleitungen mit reinigt. Das gesamte System ist für ein OEB (Occupational Exposure Band) von 5 einsetzbar. Auch hier ist eine druckstoßfeste Ausführung bis 12 bar für den Lösemittelbetrieb verfügbar.

Diosna Compact Granulation System CGS 800 für Chargen bis 300 kg
Diosna Compact Granulation System CGS 800 für Chargen bis 300 kg
(Bild: Diosna; ©DimaSobko - stock.adobe.com)

Die Beschickung des Mischers erfolgt bei dieser Anlage unter Einsatz einer Hub-Schwenksäule. Der Container wird oberhalb des Mischers an das Aktivteil des Con­tainmentventils auf dem Mischerdeckel angedockt. Da Container immer gewisse Toleranzen aufweisen, werden die Aktiv-Doppelklappen grundsätzlich flexibel installiert. Bevor die beiden Klappenhälften miteinander verriegelt und die Ventile geöffnet werden, wird die korrekte Position abgefragt.

Alle Produktfilter der Anlage sind als CIP-fähige Edelstahlfilter ausgeführt. Sie werden von innen und außen intensiv gespült und dabei gleichzeitig drainiert. Die großen Patronen des Trockners drehen sich bei der Reinigung, während sie gleichzeitig gesenkt und wieder angehoben werden. Sie können zur Inspektion auf Bedienhöhe abgesenkt werden. Alle produktberührten Oberflächen und alle produktführenden Rohrleitungen sowie die Granulierflüssigkeitsbehälter werden automatisch gereinigt. Auch die Zu- und Abluftleitungen werden von Zeit zu Zeit in die Reinigung einbezogen. Dazu wurden CIP-fähige Schnellschlussventile und Reinigungsdüsen in den Leitungen in­stalliert. Alle Reinigungsventile sind mit Stellungsrückmeldungen ausgerüstet.

Die CIP-Station in der technischen Zone ist mit einem Pufferbehälter, einer Kreiselpumpe, einem Erhitzer und drei Dosierpumpen ausgestattet. Durchfluss, Druck, Temperatur und Konzentration des Reinigungsmediums werden gemessen. Eine Rücklaufpumpe an der tiefsten Stelle der Anlage fördert das Reinigungsmedium bei Umlaufbetrieb zurück zur CIP-Station.

Nach der CIP-Reinigung wird die Anlage, mit Ausnahme der Granuliermitteltanks, mit Heißluft aus dem Zuluftteil der Wirbelschicht getrocknet. Die Reinigungsadapter für die Containmentventile am Mischer und unter der Trockenmühle sind dazu mit großen Anschlüssen für die Trocknungsluft ausgestattet. Die Reinigungsadapter sind aufgrund der Größen und Gewichte in Edelstahlrahmen eingebaut und werden unter Zuhilfenahme der Hubsäulen an- bzw. abgedockt.

Es gibt Raum für Alternativen

Die beiden Beispiele zeigen, wie unterschiedlich containmentgerechte Apparate und Anlagen für die Feststoffherstellung ausgeführt werden können. Die kleinere der beiden Anlagen kommt mit etwa 20 Ventilen und sechs Reinigungsdüsen aus, während die 800-Liter-Anlage mit 120 Ventilen und 30 Reinigungsdüsen ausgestattet ist. Dazwischen gibt es viel Raum für weitere Alternativen, der auch tatsächlich von den Anwendern genutzt wird.

Am Anfang eines Projektes steht daher immer die gründliche Analyse der Anforderungen des Produktes bzw. Prozesses, von der Chargengröße bis zu den Anforderungen an die Qualifizierung und die Dokumentation. Eine URS gibt in der Regel nicht bis ins Detail vor, wie die Anlage gestaltet sein soll. Es ist die Aufgabe des Lieferanten, die verschiedenen Möglichkeiten mit ihren Auswirkungen aufzuzeigen, und eine umfassende Beratung durchzuführen.

WIP oder CIP?

Hinsichtlich der Reinigung sollte man sich nicht nur an den Begriffen WIP oder CIP orientieren. Einige Anlagenteile können sehr einfach vollautomatisch gereinigt werden, während für andere Bereiche derselben Anlage eine Teilautomatisierung oder eine manuelle Reinigung sinnvoller sein kann. Nicht zu vernachlässigen sind auch die Produkteigenschaften. Diese können für dieselbe Anlage CIP oder auch nur WIP erlauben.

Eine sehr umfangreiche CIP-Reinigung mit Zirkulation der Medien wird, wie im Beispiel Nr. 2, insbesondere für größere Anlagen und Anlagen mit sehr hohen Containment-Anforderungen gewählt. Sie ist sehr sicher und eröffnet viele Möglichkeiten der Reinigungsoptimierung, auch für anspruchsvolle Reinigungsaufgaben. Es können hohe Volumenströme mit entsprechend hohen Strömungsgeschwindigkeiten, hohe Reinigungskonzentrationen und hohe Temperaturen realisiert werden. Trotzdem wird durch das umlaufende Reinigungsmedium weniger Wasser, Dampf und Reinigungsmittel benötigt. Eine Kontrolle nach der Reinigung ist nicht zwingend erforderlich.

Trotzdem sollte die Anlage grundsätzlich so gestaltet sein, dass alle Anlagenteile gut zugänglich sind und einfach inspiziert werden können, z.B. die Wellendichtungen des Mischers. Bei Anlagen mit Zirkulation des Reinigungsmediums sollte man bedenken, dass wesentlich mehr Rohrleitungen benötigt werden, die durch das umlaufende Medium mit Produkt und Reinigungsmitteln kontaminiert sind. Auch sie werden entsprechend gereinigt und nachgespült. Das Final Rinse der Anlage mit entmineralisiertem Wasser erfordert damit mehr Medium als eine einfache Anlage ohne Umlauf.

Bei der Bewertung von Alternativen sollte man ferner berücksichtigen, dass eine sehr aufwändige WIP- oder CIP-Reinigung auch viele Ventile, Düsen (siehe oben), Rohre, Schläuche, Pneumatikleitungen und Kabel erfordert. Alles muss aufwändig installiert, gesteuert, qualifiziert und während des gesamten Lebenszyklus betreut werden. Je automatisierter die Reinigung, umso mehr Schläuche, Ventile und Kabel können auch im Reinraum erforderlich sein – was unter Umständen störend empfunden wird.

Jeder Prozess ist anders

Da jeder Prozess unterschiedliche Anforderungen an das Containment stellt, ist eine individuelle Auslegung nötig, die sich an der Anlagengröße, den Platzverhältnissen, der Toxizität der Produkte und den Bedürfnissen an Produkt- und Bedienerschutz orientiert. Außerdem gilt es auch, die individuelle Einstellung der Betreiber und Bediener zu den obigen Themen zu berücksichtigen, um ein für alle Beteiligten zufriedenstellendes Ergebnis zu erreichen.

* * W. Dietzmann war vormals Gebietsverkaufsleiter, A. Znidar ist Gebietsverkaufsleiter bei Diosna Dierks & Söhne GmbH, Osnabrück. E-Mail-Kontakt: marketing@diosna.de

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