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Radar-Füllstandmessung in der Biopharma-Produktion Entdecken Sie die Vorteile der 80-GHz-Radar-Sensoren für Single-Use-Anwendungen

| Autor/ Redakteur: Claudia Homburg* / Dr. Jörg Kempf

Single-Use-Systeme sind im Up- und Downstream-Processing der Biopharma-Produktion auf dem Vormarsch. Eine ihrer Stärken ist die Flexibilität – zugleich jedoch eine Herausforderung für die Messtechnik. Denn so flexibel wie das gesamte Single-Use-Equipment, so flexibel und effizient muss z.B. auch die Füllstandmessung sein.

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Einfach von außen durch den Beutel: die 80 GHz-Radar-Füllstandmessung macht’s möglich.
Einfach von außen durch den Beutel: die 80 GHz-Radar-Füllstandmessung macht’s möglich.
(Bild: ©Pavlo Kucherov; ©srckomkrit - stock.adobe.com; [M]-Herkersdorf)

Single-Use-Technologie ist in der biopharmazeutischen Industrie eine der Antworten auf die Forderung nach agileren Herstellungsverfahren, die gleichzeitig die regulatorischen Herausforderungen erfüllen. Zum einen geht es um immer schnellere, nahtlose Produktwechsel, zum andern um hygiene- und kostenoptimierte Abläufe.

Bei der Single-Use-Produktion von Wirkstoffen und biopharmazeutischen Produkten besteht die gesamte Prozesskette aus sterilen Einwegsystemen. Die Methode ist damit eine Steilvorlage für die steigenden Ansprüche an Produktivität, Reinigbarkeit und Flexibilität von Anlagen. Single-Use-Equipment bringt eine Reihe an Vorteilen, sowohl beim Einsatz in biotechnologischen Prozessen als auch in sterilen Herstellungsverfahren von Arzneimitteln.

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Wussten Sie, dass ...

... biopharmazeutische Produkte inzwischen über 15 Prozent des gesamten Arzneimittelmarktes und auch der weltweit bedeutendsten 50 Arzneimittel ausmachen? Jedes dritte von der FDA neu zugelassene Arzneimittel wird biotechnologisch hergestellt, in der Immunologie ist gar jedes zweite neue Arzneimittel eine sogenannte „New Biological Entity“ (NBE). Dass es sich nicht um ein vorübergehendes Phänomen handelt, beweist die hohe Zahl der in der Entwicklung befindlichen Produkte.

Im Vergleich zu einer Edelstahlanlage lassen sich die Kosten für die Reinigung stark reduzieren, ebenso wie der Aufwand bei der Reinigungsvalidierung. Der Wegfall von CIP- und SIP-Reinigung spart daneben wertvolle Produktionsfläche ein. Des Weiteren können Single-Use-Prozesse das Time-to-Market verbessern, indem Bautätigkeiten an Anlagen entfallen und das Scale-Up schneller durchgeführt werden kann. Kurz: Mit der Technologie lässt sich flexibel produzieren und entsprechend auch flexibler reagieren.

Akzeptanz bei Behörden steigt

Die zunehmende Verbreitung von Single-Use schafft wachsendes Know-how darüber: Die Anforderungen, die an das Herstellungsverfahren gestellt werden, werden immer besser verstanden, und auch die Akzeptanz bei Behörden und Kunden steigt. Geradezu prädestiniert ist die Methode für die Herstellung hochaktiver Produkte. Denn dabei spielt das Thema Containment und das Andocken zwischen Isolatoren und Druckbehältern die zentrale Rolle. Gerade die Schnittstellen zwischen Prozess und Containment gelten als kritische Bereiche. In Einweg-Anwendungen wird das Problem auf einfache Weise gelöst: Für jeden Ansatz kommt eine neue, sterile Oberfläche zum Einsatz – und das Risiko einer Kreuz-Kontamination wird optimal ausgeschlossen.

Die Aufgabe von Sensoren in der Einweg-Produktion

Biopharmazeutische Produkte fallen nicht in die Kategorie „einfach“, denn die Liste der Herausforderungen für die Hersteller ist lang. Alle kleinen und großen Problemstellungen können nur erfolgreich gemeistert werden, wenn die richtigen Komponenten eingesetzt werden. Das gilt auch für die Sensoren, die während der Herstellungsverfahren Füllstand und Druck überwachen und für Qualität und Reproduzierbarkeit sorgen.

Der Single-Use-Reaktor wird meist vorsterilisiert geliefert, kann anschließend nicht mehr geöffnet werden und muss am Ende des Prozesses komplett entsorgt werden. Während Single-Use-Systeme mit zunehmender Routine immer ausgereifter arbeiten, bleibt deren optimale Sensorik ein vieldiskutiertes Thema. So kommen invasive Messungen durch Einbauten, Sonden und Fühler nicht in Frage, dennoch ist eine kontinuierliche Erfassung der Füllstände erforderlich, um die hohe Effizienz des Prozesses sicher zu stellen.

Was ist zu beachten? Grundsätzlich unterscheiden sich die Anforderungen an die Sensorik nur wenig von denen in konventionellen Pharmaanwendungen. Es geht, wie auch im restlichen Prozess, um Reinigbarkeit und Sterilität für nachverfolgbare Prozesse. Speziell erweitern sich die Anforderungen auf besondere Empfindlichkeit, optimiertes Ansprechverhalten und enge Toleranzbereiche. Sensoren am Single-­Use-System müssen darüber hinaus möglichst kalibrierarm arbeiten und mechanisch robust sein.

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Der Produktion nach GMP kommt jeder Produktkontakt, der vermieden werden kann, entgegen. Das verringert die Gefahr von Verunreinigung des Produktflusses durch Partikelabrieb von Kontaktmaterialien oder Kreuzkontamination – und die geforderte Sicherheit ist leichter nachweisbar.

Welche Messmethoden kommen in Frage?

Gebräuchlich ist in Single-­Use-Applikationen nach wie vor das Ermitteln des Füllstands durch Wiegen. Wiegezellen haben jedoch den Nachteil, dass sich ihre Messergebnisse leicht verfälschen. Das kann schon der Fall sein, wenn sich durch eine unregelmäßige Ausdehnung des flexiblen Kultur-Bags die Kontaktbereiche zum Messsystem verschieben. Auch erfordern Wiegezellen an Behältern, die ständig in Bewegung sind, ein vergleichsweise häufiges Nachkalibrieren.

Die Alternative zum Wiegen, die kapazitive Messung, bringt ebenfalls Nachteile. Häufig sind sie nicht ausreichend genau oder reaktionsschnell für die geringen Produktionsmengen, die immer öfter unter die Kategorie „hochaktiv“ fallen. Auch laufen kapazitive Systeme Gefahr, den Single-Use-Bag beim Entfernen zu beschädigen oder zu zerstören. Wie schon bei Wiegezellen, hat auch bei diesem Messprinzip die typische unregelmäßige Befüllung und Faltung von Single-Use-Bags negative Folgen auf die Genauigkeit. Weil bei der berührenden kapazitiven Messung die Elektrode in der Sensorspitze gemeinsam mit der GND-Elektrode quasi als Kondensator-Platte fungiert, arbeitet sie wie ein offener Kondensator. Als Sonde muss sie in das zu prüfende Medium durch die Beutelaußenseiten hineingeführt werden.

Spezielle Single-Use-Sensorsysteme sind eine weitere Variante, die zwar preislich überzeugt, die jedoch in puncto Verlässlichkeit und Genauigkeit hinter anderen herhinkt. Zu den Nachteilen der erhältlichen Modelle gehören eine geringe Robustheit und Haltbarkeit, die sich auf den laufenden Prozess auswirken können.

Kleine Behälter, hochgenau: die Vorteile von 80 GHz

Eine kontinuierliche Füllstandmessung mit 80 GHz-Radartechnologie hilft dagegen zuverlässig, die geforderte hohe Effizienz der Prozesse zu erzielen. Radarsensoren Vegapuls 64 messen berührungslos außerhalb des Prozesses durch den Kunststoffbehälter hindurch. Das funktioniert selbst, wenn die Beuteloberfläche Falten aufweist. Frei jeglichen Kontakts mit dem Medium, kann die Gefahr einer Kreuzkontamination wirkungsvoll minimiert werden. Ebenso minimal ist der Aufwand: Mit wenig oder gar keinem Abgleich und einfacher Integration reagieren die hochfrequenten Radarsensoren flexibel auf Prozessveränderungen.

Rühren und Mischen in kleinen Behältern mit Höhen unter zwei Metern gehören bei Single-Use-Anwendungen zu den typischen Prozessen. Bei den Vegapuls 64-Sensoren beträgt der Abstrahlwinkel bei einer Antennengröße von DN 50 nur noch 3°. Das schafft die hohe Fokussierung, mit der die Sensoren an Einbauten vorbei messen und hier sicher eingesetzt werden können. Zudem lässt sich der Füllstand sehr nah am Behälterboden ermitteln, mit einer Genauigkeit von ±2 mm. Das kommt dem Sensor in kompakten Anwendungen, wie den standardisierten Kultur-Bags, besonders entgegen.

Der Dynamikbereich bei Radarsensoren liefert eine Aussage darüber, in welchen Anwendungsbereichen ein Sensor eingesetzt werden kann, sprich über den Unterschied zwischen dem größten und dem kleinsten Signal. Je größer die Dynamik, desto breiter das Einsatzspektrum der Sensoren, und desto höher die Messsicherheit. Mit der Dynamik von 120 dB, der damit besten am Markt, meistern die Vegapuls 64-Sensoren selbst Kondensat, das sich typischerweise unterhalb der Innenseite des Behälter-Beutels bildet.

Was spricht für die Mehrfach-Verwendung von Sensoren?

Wiederverwertbare Sensoren stellen die hochwertigere Messalternative für Single-Use dar – immer vorausgesetzt, sie sind ebenso einfach anzuwenden, wie ihre Wegwerf-Konkurrenz. 80 GHz-Radarsensoren können außerhalb des Single-Use-Bags platziert werden, während die Bags ihrerseits über spezielle Steckverbinder-Anschlüsse gekoppelt werden. Damit ist die notwendige sterile Barriere sicher gestellt: Für die hoch fokussierten und maximal dynamischen Sensorwellenlängen bleibt sie jedoch transparent. So gelingt es den Radar-Sensoren den Inhalt des Bioreaktors hochgenau abzufragen – immer mit dem Vorteil wiederverwendbar und dabei nicht Medien berührend zu sein.

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Nützliches Zubehör
Externe Anzeige- und Bedieneinheit

Einfache Integration und Inbetriebnahme mit dem Vegadis 81
Einfache Integration und Inbetriebnahme mit dem Vegadis 81
( Bild: Vega Grieshaber )

Befindet sich eine Messstelle an einem schlecht zugänglichen Ort, kann der Prozessanzeiger Vegadis 81 an die Elektronik des Radarsensors angeschlossen werden. Die externe, digitale Anzeige- und Bedieneinheit wird in bis zu 50 m Entfernung vom Sensor an gut zugänglicher Position montiert. Durch den direkten Anschluss an der Elektronik bleibt die Messleitung ununterbrochen. Optional besteht die Möglichkeit einer drahtlosen Bedienung via Bluetooth mit Smartphone/Tablet/PC sowie Magnetstift-Bedienung bei Gehäusedeckel mit Sichtfenster. Typische Einsatzgebiete des Prozessanzeigers sind:

  • Sichtkontrolle von Füllstand- und Druckmessgrößen
  • Anzeigegerät für Diagnoseinformation und Sensorparameter
  • Bedieneinheit für den angeschlossenen Radarsensor

Last not least: Auch unabhängig von Single-Use lassen sich die Vegapuls 64-Radarsensoren optimal in sterilisierte Prozesse einbinden. Mit hygienisch einwandfreien Antennenanschlüssen können die Sensoren frontbündig montiert werden. Für den Einsatz im Aseptikbereich stehen den Anwendern Prozessanschlüsse zur Verfügung, bei denen nur PTFE als medienberührender Werkstoff dient. Die Materialien erfüllen somit die Anforderungen sowohl nach FDA als auch nach EG 1935/2004. Konstruktiv entsprechen die Sensoren allen Vorgaben der 3-A-Standards.

Zum Thema: Vega ist in der Radar-Füllstandmessung seit Jahren Impulsgeber Nummer 1 und wurde von PROCESS mit dem Meilenstein „Messtechnik“ ausgezeichnet.

* Die Autorin arbeitet im Marketing bei der Vega Grieshaber KG in Schiltach.

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