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Mischen und Dispergieren Wie Scale up hilft, Misch- und Dispergierprozesse zu optimieren

Autor / Redakteur: Alexander Lukas, Andreas Weber / Anke Geipel-Kern

Produkt- und Prozessentwicklungen finden in der Chemie und Pharmazie häufig noch im Becherglas statt. Das Problem: Die Erkenntnisse aus diesen Verfahren eignen sich kaum zur Umsetzung des Prozesses in die Produktion. Der Beitrag erklärt, welche Vorteile der Einsatz von Labor-Anlagen im kleinen Maßstab bei der Optimierung von Misch- und Dispergierprozessen hat.

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Die Ekato SRC Anlage zur Herstellung von pharmazeutischen Salben
Die Ekato SRC Anlage zur Herstellung von pharmazeutischen Salben
( Bild: Ekato )

Im Becherglas können prozessrelevante und prozesslimitierende Parameter für den späteren Misch- und Dispergiervorgang in der Produktion nur unzureichend untersucht werden. Um die entwickelten Prozesse reibungslos auf die Produktion zu übertragen, müssen u.a. geeignete Technologien geprüft oder Scale up-Berechnungen und Machbarkeitsversuche durchgeführt werden. Kritische Parameter beim Mischen und Dispergieren sind beispielsweise die Heiz- und Kühlzeiten, die Homogenisierzeiten, das Einarbeiten von Zusatzstoffen, das Entfernen von Luft sowie das Reinigen der Anlagen.

Für einen Großteil der Produkte müssen einzelne Phasen aufgeheizt bzw. abgekühlt werden. Besonders entscheidend ist dabei der Wärmeübergang: Heiz- und Kühlzeiten wirken sich direkt auf die Produktionszeiten der einzelnen Produkte aus. Diese werden im Becherglas meist zu günstig und sehr ungenau ermittelt. Das kann im nächsten Schritt der Produktentwicklung zu einer Explosion der Heiz- und Kühlzeiten und somit der Produktionszeiten führen.

Die Verwendung konventioneller Labortechnik, wie Propellerrüher oder Stabhomogenisator, lässt außerdem keine Rückschlüsse auf die notwendigen Homogenisierzeiten in der späteren Produktion zu. Produktqualitäten können daher zwischen Entwicklung und Produktion stark variieren.

Gleichzeitig werden oftmals verdickende Stoffe mit sehr geringer Schüttdichte eingesetzt, um bestimmte Produkteigenschaften wie Viskosität und Textur zu gewährleisten. Schon im Labor haben die Entwickler Schwierigkeiten bei der Zugabe dieser Komponenten, da es meist zu Klumpenbildung und zu starker Staubentwicklung kommt. Dies kann in der Produktion zu qualitativen und sicherheitstechnischen und Problemen sowie zu extrem langen Rührzeiten führen.

Bei Herstellung feststoffhaltiger Produkte muss zunächst Luft zugegeben werden. Um jedoch Probleme bei der Haltbarkeit des Produktes, beim Abfüllen und Konfektionieren sowie beim Produktäußeren zu vermeiden, wird die Luft in einem nächsten Schritt wieder entfernt werden. Auch die spätere Reinigung der Produktionsanlagen muss vorab getestet werden. Mithilfe des Becherglases ist bestenfalls nur eine Empfehlung für Reinigungsmittel möglich. Die Entwicklung eines validierbaren „Cleaning in Place“-Verfahrens – bei der großtechnischen Produktion heute Stand der Technik – ist jedoch nicht möglich.

Produzieren in kleinem Maßstab

Unter dem Gesichtspunkt der Optimierung der Prozesstechnik in der Pharma- und Chemieindustrie empfiehlt sich die Entwicklung aus dem Becherglas somit nicht. Vielversprechender ist die Prozessentwicklung auf einer Anlage, deren Hauptkomponenten nach dem selben Prinzip arbeiten wie die spätere Produktionsanlage. Diese Laboranlagen entsprechen in Konstruktion und Aufbau den tatsächlichen Produktionsanlagen – nur in kleinerem Maßstab.

Durch den Blick in diesen Mikrokosmos sind viele zeitraubende Arbeitsschritte hin zur Produktionstechnologie hinfällig. Gesicherte Erkenntnisse über Dosierzeiten von Komponenten, Homogenisierzeiten, Rührzeiten, Heiz- und Kühlzeiten, Drehgeschwindigkeiten von Homogenisator und Rührwerk sowie Austragszeiten lassen sich nun ermitteln. Nur so ist ein direktes und sicheres Scale up von der Laboranlage auf die tatsächlichen Produktionsanlagen möglich, die später für die erforderliche Produktqualität sorgen sollen. So können einmal validierte Verfahren in idealer Art und Weise auf größere Anlagen übertragen werden.

Ekato Systems bietet Laboranlagen im 3- und 6-Liter-Maßstab als Stand-alone-unit. Diese können gemietet und in jedem Labor einfach installiert werden. Die Anlagen bestehen im Wesentlichen aus einem Kessel mit Rührwerk und einem installierten Homogenisator, über den die Dosierung und Dispergierung einzelner Komponenten realisiert wird.

Für weiterführende Versuche oder die Herstellung größerer Chargen stehen zudem 25- und 50-Liter-Anlagen zur Verfügung. Die für derartige Skalierungen notwendigen Algorithmen liefern erfahrene Ingenieure, die auch das Bedienpersonal schulen können.

Herstellzeiten senken

Das Scale up mithilfe genau abgestimmter Laboranlagen in Miniaturgröße hat sich bereits in der Praxis bewährt. Durch die Modernisierung der Produktion ist es teilweise möglich, die Herstellzeiten um über drei Viertel zu senken – und dass bei gleichzeitig verbesserter Produktqualität. Sämtliche Prozessentwicklungen werden hier zunächst auf einer 3-Liter-Laboranlage getestet. Dadurch können bereits im Labor Prozesse entwickelt werden, die sich direkt auf die tatsächliche Produktion übertragen lassen. Bei Bedarf produziert der Hersteller zunächst auf einer 100-Liter-Anlage erste Probechargen, bevor der Prozess auf eine 5000-Liter-Anlage übertragen wird.

Das Beispiel zeigt wie wichtig es ist, bereits bei der Planung von Anlagen genaue Informationen über die kritischen Prozessparameter zu haben. Laboranlagen in kleinem Maßstab, die nach dem selben Prinzip wie die spätere Produktionsanlage arbeiten, sind ein geeigneter Weg die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Gepaart mit dem entsprechenden ingenieurtechnischen Know-how, können so enorme Probleme bei der installierten Technik – beispielsweise falsch ausgelegte Rührwerke – vermieden werden.

A. Lukas ist Leiter und A. Weber Mitarbeiter der Abteilung Research & Development der Ekato Systems GmbH, Schopfheim.

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