Chemie von Kationen neu gedacht Wirkstoffe effizienter synthetisieren – dank gezielter C–H-Aktivierung

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Eine neue Methode ermöglicht das gezielte Manipulieren von Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen, die bislang nicht selektiv zugänglich waren. Mit der nun entwickelten C–H-Aktivierung lassen sich medizinische Wirkstoffe und andere bislang schwer zu erzeugende organische Moleküle herstellen.

Chemiker sind in der Lage, Moleküle gezielt zu verändern und so beispielsweise aus inaktiven Substanzen pharmazeutisch wirksame Medikamente herzustellen. Doch das Brechen und Bilden von Bindungen zwischen Atomen unterliegt Regeln, sodass nicht einfach jedes Molekül beliebig umzusetzen ist. Einige Bindungen, wie jene zwischen Kohlenstoff und Wasserstoff (C–H-Bindungen), sind besonders stark und erfordern erhebliche Energie, um gebrochen zu werden, während andere einfacher modifiziert werden können.

Weil organische Verbindung typischerweise Dutzende C–H-Bindungen enthalten, mussten Chemiker traditionell auf die Manipulation anderer, schwächerer Bindungen zurückgreifen. Solche Bindungen sind weit weniger verbreitet und müssen oft in zusätzlichen synthetischen Schritten synthetisiert werden, was solche Ansätze teuer macht – effizientere und nachhaltigere synthetische Methoden sind also gefragt.

Chemische Synthese

Neuer Ansatz für das Design komplexer Molekülstrukturen

Gezielt die richtige Bindung aktivieren

Das Konzept der C–H-Aktivierung ist ein neuer Ansatz für chemische Reaktionen, der die direkte Manipulation starker C–H-Bindungen ermöglicht. Diese Methode hat nicht nur die Effizienz synthetischer Prozesse verbessert, sondern kann auch oft deren Umweltauswirkungen reduzieren und nachhaltigere Wege für die Arzneimittelentdeckung bieten.

Eine Herausforderung dabei ist die präzise Manipulation einer spezifischen C–H-Bindung innerhalb eines Moleküls, welches viele verschiedene C–H-Bindungen enthält. Dieses Hindernis, bekannt als das „Selektivitätsproblem“, steht oft der breiteren Anwendung etablierter C–H-Aktivierungsreaktionen im Weg (Abbildung 1).

Ein neuer Weg: die entfernte Eliminierung

Wissenschaftler der Universität Wien um Univ.-Prof. Dr. Nuno Maulide haben nun eine neue C–H-Aktivierungsreaktion entwickelt, die das Selektivitätsproblem angeht und die Synthese komplexer kohlenstoffbasierter Moleküle ermöglicht. Durch das gezielte Anvisieren einer spezifischen C–H-Bindung öffnen sie Türen zu synthetischen Wegen, die bisher verschlossen waren. Die Forschungsgruppe konzentriert sich auf so genannte Carbokationen (d. h. Moleküle, die ein positiv geladenes Kohlenstoffatom enthalten) als Schlüsselzwischenprodukte.

„Traditionell reagieren Carbokationen, indem sie ein Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom benachbart zum Kation eliminieren und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Produkt bilden“, erklärt Gruppenleiter Maulide (s. Abbildung 2A). „Produkte mit Doppelbindungen – so genannte Alkene – können äußerst nützlich sein. Manchmal ist jedoch eine Einfachbindung anstelle einer Doppelbindung gewünscht“, fährt der mehrfache ERC-Preisträger fort. Der Forscher hat mit seinem Team entdeckt, dass in bestimmten Fällen die Reaktivität einen neuen Weg einschlagen kann. Es komme dann zu einer so genannten ‚entfernten Eliminierung‘. Diese Reaktion führe zur Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung – ein Phänomen, das bisher nicht untersucht wurde, wie die Autoren der Studie ausführen (s. Abbildung 2B).

Die Wissenschaftler demonstrierten diese neue Reaktivität anhand der Synthese von Decalinen, einem Baustein für viele Arzneistoffe (Abbildung 3). „Decaline sind eine Klasse zyklischer kohlenstoffbasierter Moleküle, die in vielen biologisch aktiven Verbindungen vorkommen. Wir können diese Moleküle nun auf eine viel effizientere Weise herstellen und somit möglicherweise zur Entwicklung neuer und wirksamerer Medikamente beitragen“, beschreibt Maulide das Anwendungsbeispiel.

Originalpublikation: Phillip S. Grant, Miloš Vavrík, Vincent Porte, Ricardo Meyrelles and Nuno Maulide: Remote proton elimination: C–H activation enabled by distal acidification. Science, 16 May 2024, Vol 384, Issue 6697, pp. 815-820; DOI: 10.1126/science.adi8997

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