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Product Quality Review

Die On-going-Stabilitätsprüfung von Arzneimitteln

| Autor/ Redakteur: Dr. Sven Oliver Kruse / Anke Geipel-Kern

Seit 2006 sind die neuen Vorgaben zur Erstellung des Product Quality Review (PQR) und die darin eingebundene On-going-Stabilitätsprüfung in den Kapiteln 1 und 6 des EU GMP-Leitfadens verbindlich festgelegt worden. Deren Umsetzung steht ganz aktuell im Fokus der Inspektionen durch die zuständigen Überwachungsbehörden.

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On-going-Stabilitätsprüfungen unterscheiden sich vor allem in ihrem regulatorischen und rechtlichen Umfeld von anderen Stabilitätsprüfungen.
On-going-Stabilitätsprüfungen unterscheiden sich vor allem in ihrem regulatorischen und rechtlichen Umfeld von anderen Stabilitätsprüfungen.
( Archiv: Vogel Business Media )

On-going-Stabilitätsprüfungen sind Bestandteil der kontinuierlichen Kontrolle der Qualität von Arzneimitteln im Sinne der Guten Herstellpraxis. Sie sollen belegen, dass das Produkt über die ausgewiesene Haltbarkeit die notwendige Stabilität (Qualität) besitzt, wie sie bei Einreichung der Zulassungs-/Registrierungs-unterlagen definiert worden war. Dabei sollen nachteilige Einflüsse auf die Stabilität, etwa durch Wechsel von Lieferanten usw. aufgedeckt, beziehungsweise vermieden werden.

Berichtet werden die Ergebnisse an die zuständige Überwachungsbehörde. Damit unterscheiden sich die On-going-Stabilitätsprüfungen in ihrem regulatorischen und rechtlichen Umfeld von den übrigen Stabilitätsprüfungen, die im Zusammenhang mit der Zulassung oder Registrierung von Arzneimitteln an die Bundesoberbehörde, BfArM, berichtet werden.

Erweitertes Qualitätsmanagement

In das Blickfeld der Überwachung im Sinne von § 64 AMG rücken somit auch die Bereiche der Qualitätskontrolle, die bislang eher der Forschung & Entwicklung zuzuordnen waren. Bereits bei Aufnahme der On-going-Stabilitätsprüfungen müssen daher u.a. auch folgende GMP-Anforderungen berücksichtigt werden:

Qualifizierung und Überwachung des speziellen Equipments für die Stabilitätsprüfung, beispielsweise der Klimalagerschränke;

externe Labore, die mit der Durchführung der On-going-Stabilitätsprüfung beauftragt werden, sind in die Herstellungserlaubnis (§ 13 AMG) aufzunehmen;

die Verträge zur Prüfung im Auftrag (Verantwortungsabgrenzungsverträge) sind dahingehend einer Revision zu unterziehen oder zu installieren.

Die Verantwortung obliegt der Sachkundigen Person (QP), die auch für den PQR verantwortlich zeichnet. In der Regel ist dies die QP, die auch für die Marktfreigabe verantwortlich ist. Dabei kann es durchaus von Vorteil sein, einen externen Dienstleister einzubinden, der die notwendigen Systeme für On-going-Stabilitätsuntersuchungen und PQRs bereits installiert hat.

Verbindliche Anforderungen

Die folgende Übersicht führt die verbindlichen Anforderungen an eine On-going-Stabilitätsstudie stichwortartig auf:

gefordert für alle Arzneimittel/Darreichungsformen, keine Erleichterung für Homöopathika, Phytopharmaka usw.;

gilt für alle Fertigprodukte, die sich in Verkehr befinden und bei Bedarf auch für Bulkwaren (z.B. bei längerer Lagerung oder Transport), Hilfs- und Wirkstoffe werden nicht betrachtet;

gilt grundsätzlich für jedes Produkt, für jede Dosierung und Packungsgröße, oder (Primär-) Packungsart/Packmittel;

überprüft wird kontinuierlich eine Charge pro Jahr (wenn das Produkt jährlich produziert wird, sonst wird jede Charge geprüft);

Prüfung erfolgt unter Normalbedingungen (25 °C / 60 Prozent r. F.) über die Dauer der gemeldeten Haltbarkeit. Prüfungen unter erschwerten Bedingungen (intermediate und accelerated testing) sind nur im Bedarfsfall nach eigenem Ermessen durchzuführen.

Alle Entscheidungen zur Gestaltung des Prüfprogramms und der Prüffrequenz sowie zur Auswahl der zu prüfenden Muster sollten immer zielgerichtet erfolgen: Sie haben sich an den stabilitätsindizierenden Prüfparametern zu orientieren. Das Prüfprogramm ist weiterhin den aktuellen Bedingungen und Anforderungen anzupassen, beispielsweise bei einem Lieferantenwechsel.

Mögliche Einsparungen

Für die On-going-Stabilitätsprüfungen sind ausdrücklich Reduktionen gegenüber der gemeldeten Haltbarkeits-Spezifikation möglich. Bei Prüfparametern, die nachweislich unkritisch sind, beispielsweise belegt durch die Commitment-Studien (Follow-up) oder bei bereits vorliegenden On-going-Studien kann die Prüffrequenz gesenkt werden.

Die Empfehlungen der Richtlinie zu Bracketing and Matrixing können einsparend angewendet werden. Dies gilt vor allem für Produkte, die bei gleichem Wirkstoff und gleichwertiger Zusammensetzung in verschiedenen Wirkstoffstärken und Packungsgrößen im Markt sind. Durch sinnvolle und geschickte Planung des Prüfprogramms lassen sich der Aufwand und damit die Kosten für den Inverkehrbringer schnell um mehr als die Hälfte reduzieren. Eine Einzelfallbetrachtung bleibt jedoch notwendig.

Weitere Einsparpotenziale ergeben sich noch aus:

der Verknüpfung von On-going- mit den Follow-up-(Commitment-)Studien;

der üblichen Nutzung der Untersuchungen zur Freigabe als Startwert für die On-going-Studien, damit beginnen die On-going-bezogenen Prüfungen erst im Folgejahr der Einlagerung;

der parallelen Prüfung in den Folgejahren durch Koordination der Produktions- und damit Starttermine im selben Zeitraum des Kalenderjahres.

Für die Ergebnisse sind gegebenenfalls Trendanalysen durchzuführen und im Vergleich mit früheren Daten, etwa aus Follow-up-Studien, zu beurteilen. Entsprechend den GMP-Vorgaben sind die laufenden Stabilitätsdaten in einem Bericht zusammenzufassen und, wie in Kapitel 1 der GMP-Leitlinie gefordert, im PQR übergreifend zu diskutieren.

Neben der für die Marktfreigabe verantwortlichen Sachkundigen Person (auch wegen dem PQR) ist es natürlich ebenfalls notwendig, dass die Ergebnisse der On-going-Untersuchungen auch der herstellenden Abteilung (intern oder Lohnhersteller) für die eigene Beurteilung zur Verfügung gestellt werden.

Bestätigte Trends oder sogar Out-of-specification-Ergebnisse sind zu bewerten und der Überwachungsbehörde mitzuteilen. Eine SOP soll den Umgang mit solchen OOS-Ergebnissen im Zuge der On-going-Studien festlegen. Bei der Beurteilung sind unter anderem folgende Betrachtungen von Bedeutung:

im Sinne einer Ursachenforschung können die Ergebnisse auch für die Beurteilung anderer Chargen Bedeutung haben;

Maßnahmen zur Fehlervermeidung sollen diskutiert und umgesetzt werden (corrective and protective actions, CAPA);

sensible oder betroffene Bereiche in der Fertigung sollen überprüft und in begründeten Fällen soll weiteres Fachpersonal, wie der Stufenplanbeauftragte, mit einbezogen werden;

schließlich muss die ausgewiesene Haltbarkeit kritisch überprüft und im gegebenen Fall muss in Absprache mit der zuständigen Überwachungsbehörde sogar ein Rückruf der betroffenen Produktcharge in Betracht gezogen werden.

Bei relevanten Änderungen in der Herstellung sowie festgestellten Abweichungen beziehungsweise nach Umsetzung der Korrekturmaßnahmen verlangt die Richtlinie, dass die folgende Produktionscharge zusätzlich zum normalen Rhythmus durch eine On-going-Studie überprüft wird. Die Auswahl der Prüfparameter ist dabei auf die jeweilige Situation abzustimmen.

Bei der On-going-Stabilitätsprüfung sind demnach eine ganze Reihe besonderer Aspekte zu berücksichtigen. Durch ziel- und zweckoptimierte Gestaltung des Studiendesigns kann der Aufwand auf ein sinnvolles Maß reduziert werden. Dabei kommt dem Zusammenspiel der einzelnen Fachabteilungen besondere Bedeutung zu. Die Vorgaben eröffnen dazu eine Reihe von Möglichkeiten. Es bleibt spannend, die Auslegung der Richtlinie sowie deren Umsetzung in der Diskussion mit den zuständigen Überwachungsbehörden zu beobachten und zu diskutieren.

Literatur-Tipp Stability Testing

Guideline on Stability Testing: Stability of Existing Active Substances and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02, rev 1).

Note for Guidance on Stability testing of New Drug Substances and Products (CPMP/ICH/2736/99 corr).

Note for Guidance on Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (CPMP/ICH/4104/00 adopted 2002) / ICH Q1D.

Der Autor ist Geschäftsführer der Zentralinstitut Arzneimittelforschung GmbH, DiapharmGruppe, Oldenburg.

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