14. GMP-Konferenz 14. GMP-Konferenz: Verstärkte Nutzung computergestützter Systeme führt zu Aktualisierungen in der Gesetzgebung

Autor / Redakteur: Reinhard Schnettler, Cornelia Wawretschek / Anke Geipel-Kern

Wie wird die Herstellung von Arzneimitteln sicherer? Viele Antworten darauf lieferten Vorträge und Diskussionsrunden der 14. GMP-Konferenz im Dezember 2008. Insbesondere das Thema Risikomanagement und Änderungen in der Gesetzgebung wurden intensiv diskutiert.

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R. Schnettler ist Geschäftsführer, C. Wawretschek ist freie Mitarbeiterin bei PTS Training Service, Arnsberg.Seit der Veröffentlichung des Annex 20 im EU-Leitfaden kommt das Risikomanagement verstärkt in verschiedenen Bereichen der Pharmaunternehmen zum Einsatz. Es wird vor allem als präventives Instrument zur Prozessoptimierung geschätzt, das die Qualified Person mehr und mehr bei Entscheidungsfindungen bis hin zur Chargenfreigabe unterstützt. Darüber hinaus ist das Risikomanagement auch ein Mittel zur Objektivierung von Abweichungen und Änderungen sowie von kritischen Parametern bei der Qualifizierung und Validierung.

  • „Alle Prozesse bei der Herstellung und Anwendung sind bei Arzneimitteln mit irgendwelchen Risiken verbunden. Diese können sowohl Verbraucher als auch Mitarbeiter und/oder das Produkt betreffen“, machte Prof. Dr. Heinz Theo Schneider, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, deutlich. Umso wichtiger wird die Kommunikation darüber, welche Risiken dies sein können und welche Fehler oder Folgen damit verbunden wären. Der Stellenwert der Risikokommunikation kann, so das Fazit von Prof. Dr. Schneider, in einem Unternehmen nicht hoch genug eingestuft werden und sollte deshalb zu einem kontinuierlichen Verbesserungsprozess führen.

GMP-Dokumentation und IT-Systeme

Die verstärkte Nutzung computergestützter Systeme und die daraus erwachsenden Notwendigkeiten machten eine Aktualisierung des Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens erforderlich. Dabei wurde die Datensicherheit deutlich in den Vordergrund gerückt und an den aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik angepasst. Die überarbeitete Version enthält nun die Forderung, Risikoanalysen durchzuführen und widmet sich verstärkt den Themen Validierung, elektronische Unterschrift und Chargenfreigabe.

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Klaus Eichmüller, Regierung von Oberbayern, München, stellt die aktuellen Anforderungen des noch im Entwurf befindlichen Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens und die Arbeit der Expertenfachgruppe (EFG) vor. Dabei wurden die Erwartungen der Behörde an den Umgang mit computergestützten Systemen verdeutlicht. So gehören zu den computergestützten Systemen gemäß PIC/S Guidance Part One – Preamble 4.9:

  • Process Control Systems,
  • Data Processing Systems,
  • Data Record/Storage Systems.

Auf diese Systeme ist ein besonderes Augenmerk zu richten, da sie bei der Herstellung, Prüfung, Lagerung und Distribution von Arzneimitteln, Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterialien eingesetzt werden. Dazu gehört die Erstellung der dazugehörigen Dokumentation einschließlich der Auswertungen und Berechnungen.

Als Beispiele hierfür wurden Einzeldokumente, Kalkulationsdokumente, Datenbanken, Electronic Batch Records (EBR) und Warenwirtschaftssysteme genannt. Voraussetzung für deren Einsatz ist, dass die Datensicherheit gewährleistet sein muss und diese Systeme validiert sein müssen.

Seiner Erfahrung nach liegen die Fehler bei der praktischen Anwendung eines computergestützten Systems vor allem beim Umgang mit Rohdaten und kritischen Daten, z.B. Daten, welche die Freigabeentscheidung beeinflussen, Lücken des Audit Trail und beim fehlerhaften Datentransfer bei der Nutzung der Hybridsysteme.

Darüber hinaus verwies Eichmüller auf Lücken beim Change Management, Archivierung, Migration, Datenverfügbarkeit sowie auf Probleme bei der Validierung. Viele dieser Fehler sind vermeidbar, prinzipiell erwartet die Behörde in jedem Fall eine kritische Betrachtung der genutzten Systeme und die Durchführung einer Risikobetrachtung.

Neuheiten beim Annex 11

Der schon etwas überalterte Annex 11 des EU-Leitfadens wird ebenfalls derzeit überarbeitet. Zukünftig sollen die Prinzipien des Risikomanagements, beschrieben im Annex 20 des EU-GMP-Leitfadens/ICH Q9 “Quality Risk Management”, stärker berücksichtigt werden, aber auch die Validierung, die elektronische Unterschrift sowie die Chargenfreigabe.

Betont wird die Notwendigkeit eines Nachweises, dass das System für den vorgesehenen Zweck geeignet ist. So ist es konsequent, mit der Überarbeitung des Annex 11 das Kapitel vier, Dokumentation, des EU-GMP-Leitfadens, ebenfalls zu überarbeiten. Zukünftig wird das Kapitel Papier, Medien und elektronische Systeme umfassen und auf den neuen Annex 11 Bezug nehmen.

Dabei wird sich die Definition und Beschreibung der Dokumentenarten wesentlich verändern, berücksichtigt werden aber auch Verweise auf ISO-Normen und Hinweise auf den Umgang mit Hybridsystemen. Zudem werden Stellungnahmen zu PAT erwartet.

Ernüchternde Bilanz bei der Inspektion

Dr. Helmuth Keck, Regierung von Oberbayern, München berichtete über die ersten 25 GMP-Inspektionen in der Wirkstoffherstellung in den vergangenen fünf Jahren. Aus einer statistischen Auswertung ergab sich eine fast gleich große Anzahl von 40 Prozent für chemisch und gentechnisch hergestellte Wirkstoffe, während die restlichen 20 Prozent sich auf tierische bzw. mikrobielle Herkunft verteilen.

Erwartungsgemäß fanden die meisten (18 von 25) Inspektionen in Deutschland statt, aber auch Indien, USA, China und Argentinien wurden besucht. Die durchschnittliche Mängelzahl in den ausländischen Betrieben war um etwa 40 Prozent höher als in Deutschland.

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„Hervorzuheben sind die mangelhafte Regelung von Verantwortlichkeiten, die mangelhafte Wartung, Kalibrierung und Validierung und die mangelhafte Dokumentation in allen Bereichen“, nannte Dr. Helmuth Keck die häufig festgestellten Mängel. Darüber hinaus vermisste er aber auch die fehlende Schulung interner und externer Mitarbeiter, fehlende Auditpläne sowie durchgeführte Audits sowie mangelhafte Räume und deren Ausrüstung sowie Größe und Eignung.

Auch fehlten Vorschriften zur Reinigung und Reinigungsvalidierung oder waren nur unvollständig vorhanden. Die Liste ließe sich fortsetzen und Keck nennt als Fazit der Auswertung analoge Problemfelder, wie sie bei GMP-Inspektionen der Arzneimittelherstellung und -prüfung auftreten. Denn auch dieses Feld wird kritisch beobachtet – zu Recht:

Nach den Inspektionserfahrungen von Dr. Michael Schmidt vom Regierungspräsidium Tübingen, Leitstelle Arzneimittelüberwachung, waren mangelhafte Verträge und mangelhafte/fehlende Audits und Berichte sowie die Akzeptanz von Lieferanten, trotz gravierender Mängel bei den GMP-Inspektionen, besonders häufig zu beobachten. Seine Bilanz ist ernüchternd, etwa 50 Prozent der behördlich inspizierten Arzneimittel- und Wirkstoffhersteller innerhalb und außerhalb der EU entsprechen nicht den EU-GMP-Standards.

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