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Prozessvalidierung

Risikobasierte Prozessvalidierung nach US-FDA-Vorgaben

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Im neuen FDA-Leitfaden zur Prozessvalidierung (2011) wird die Norm als Alternative zum „traditionellen Ansatz“ beschrieben. Die Vorgehensweise nach Qualifizierungsphasen DQ/IQ/OQ/PQ selbst wird nicht erwähnt. Das unterstreicht nochmals: Dieser traditionelle Ansatz stammt nicht von der FDA und ist auch keine FDA-Forderung. Kurz gesagt, der ASTM E2500-Standard ermöglicht eine risikobasierte Herangehensweise an die Qualifizierung, die auf den Grundsätzen der ICH Q9 Guideline zum Quality Risk Management basiert (deutsche Übersetzung): „ … Die Bewertung der Qualitätsrisiken sollte auf wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhen und letztlich im Zusammenhang mit dem Patientenschutz durchgeführt werden.“ und „ … der Grad des Aufwands, der Formalitäten und der Dokumentation des Verfahrens zum Quality Risk Management sollte der Risikostufe angemessen sein.“

Begrifflicher Schwenk sorgt für Verwirrung

Der ASTM E 2500-07 vermeidet die Bezeichnung Qualification und ersetzte sie durch Verification. Eine Verifizierung soll den Nachweis erbringen, dass Produktionsanlagen, einzeln oder im Verbund, für den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet sind, ordnungsgemäß installiert wurden und korrekt arbeiten. Dabei bezieht sich die Verifizierung auf eine als Vorgabe vorangegangene Design- und Spezifikationsphase.

Dieser begriffliche Schwenk hat zu einiger Verwirrung geführt; zumal im neu publizierten FDA Guide zur Prozessvalidierung der Begriff Qualification erneut besetzt wird. Während Verification im ASTM E2500 als Oberbegriff für alle verwendbaren Ansätze zu verstehen ist, also dem Anwender die Wahl lässt wie er vorgeht, definiert der später veröffentlichte FDA Guide Qualification sinngemäß so (deutsche Übersetzung):

  • Auswahl der Konstruktionsmaterialien, Funktionsprinzipien und Leistungsmerkmale für Betriebsmittel und Ausrüstung entsprechend ihrer Eignung für die spezifischen Verwendungen.
  • Verifizieren, ob Betriebsmittelsysteme und Prozessausrüstungen gemäß den Designspezifikationen gefertigt und installiert (z.B. Umsetzung des Designs mit geeigneten Materialien, Kapazitäten und Funktionen) sowie sachgerecht angeschlossen und kalibriert sind.
  • Verifizieren, ob Betriebsmittelsysteme und Prozessausrüstungen in Übereinstimmung mit den Prozessanforderungen arbeiten; unter Berücksichtigung aller vorgesehenen Betriebsbereiche. Das sollte eine Beanspruchung von Equipment und Systemfunktionen unter Routinebedingungen beinhalten.

Auch bei Eingriffen, Abbrüchen und Neustarts, wie in der Routineproduktion zu erwarten, sollte die Systemleistung entsprechend getestet werden. Es soll dabei gezeigt werden, dass das ganze notwendige Spektrum der Arbeitsbereiche in der Routineproduktion stabil nutzbar ist.

Im FDA Guide wird der ASTM E2500-Standard ausdrücklich und neben anderen relevanten ASTM-Standards zur Prozessvalidierung erwähnt. Darüber hinaus wird auf die Vielzahl weiterer Industriestandards und Normen hingewiesen. Dies deutet an, dass Verweise auf etablierte Regelwerke und Industrienormen weiterhin als sinnvoll angesehen werden, um Prüfrationale zu unterstützen. Nach unserer Projekterfahrung halten europäische Pharmaunternehmen in der Regel an einem mehr oder weniger stringenten DQ/IQ/OQ/PQ-Modell fest. Ebenfalls weit verbreitet ist die Vorgehensweise, dass DQ und Risikoanalyse eher vernachlässigt werden und dann, wenn das Equipment ausgeliefert wird, eine formal strikt organisierte und ausführliche IQ und OQ durchgeführt wird. Die Prüfinhalte folgen oft den Herstellerangeboten oder prüfen nahezu alles Prüfbare oder folgen bereits früher etablierten Vorgehensweisen. Dies erscheint unter der aktuellen Entwicklung als zu konservativ und verursacht die erwähnten hohen Kosten mit dem Risiko, die eigentlichen Anforderungen nicht genau zu treffen.

Erweiterte Anforderungen

Europäische Inspektoren haben bereits mehrfach veröffentlicht, dass sie einen wissenschaftlichen und risikobasierten Ansatz bei der Qualifizierung und Validierung befürworten und einige der kürzlich durchgeführten Inspektionen haben gezeigt, dass der Mangel an Produkt- und Produktionsverständnis sowie mangelndes Verständnis für systematisches Risk Management als non-compliant angesehen werden. Das ist nicht wirklich neu, denn im Annex 15 des EC GMP Guides steht schon ausdrücklich: „Risk assessment approach should be used to determine the scope and extent of validation.”

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