Aseptische Abfüllung Wie die neuen Gen- und Zelltherapeutika die aseptische Abfüllung verändern

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Die Herstellung von Gen-- und Zelltherapeutika befördern den Trend zur Kleincharge und fordert die Maschinenbauer. Nur wer Schnelligkeit, Sicherheit, Kosteneffizienz und kleine Losgrößen bietet, kann am Markt punkten. Wir stellen dazu ein neues Maschinenkonzept vor.

Klein, kleiner, am kleinsten – wenn es einen Maschinentrend auf der diesjährigen Achema gab, dann war es der zur Verarbeitung von Klein- und Kleinstchargen. Geschuldet sind die Entwicklungen der steigenden Zahl neuartiger Therapieansätze, den ATMPs – Advanced Therapy Medicinal Product, zu denen Gentherapeutika, humane somatische Zelltherapeutika, Tissue-Engineering-Produkte, xenogene somatische Zelltherapeutika und Kombinationsprodukte zählen.

Biopharmaproduktion

Gentherapie als Gamechanger – Wie werden in Zukunft Medikamente hergestellt?

Das Gentherapeutikum Zolgensma, Mitte 2019 hergestellt markierte eine Zeitenwende. Denn zum ersten Mal hatte eine Gentherapie die Hürde der Zulassung genommen. Mittlerweile gibt es noch mehr auf dem Markt – Tendenz steigend.

Laut Informationen des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie (BPI) standen im Jahr 2021 insgesamt 14 neue ATMP zur Verfügung – darunter ein somatisches Zelltherapeutikum, zwei biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte und elf Gentherapeutika. Derzeit befinden sich mehr als 1.200 ATMP in der klinischen Erprobung. Der Verband erwartet in Zukunft vor allem deutlich mehr Gentherapeutika: Allein in 2020 und 2021 sind fünf Gentherapeutika entwickelt und in der EU zugelassen worden.

ATMPs brauchen neue Maschinenkonzepte

Die neuen Therapieoptionen verändern auch die Anforderung an die aseptische Verarbeitung, z.B. an das Fill und Finish, also die Abfüllung des Arzneimittels ins sterile Vial oder die Spritze. Die Chargen sind deutlich kleiner – bis hin zur Losgröße 1. Anders als bei den Hochgeschwindigkeitsmaschinen kommt es hier nicht auf Durchsatz an sondern vor allem auf Patientensicherheit, Präzision, schnelle Umrüstbarkeit und Formatflexibilität – und das alles natürlich unter Einhaltung der Good Manufacturing Practice (GMP), auch in der klinischen Prüfphase.

Maschinenbauer müssen deshalb ganz andere Features in den Mittelpunkt rücken, um bei den Kunden anzukommen. Vor allem Produktverluste seien ein absolutes „no go“, betont Matthias Mikkelsen, Sales Manager bei Flexicon. Wenn es ohnehin nur wenig Substanz gibt, dann kann sich kein Betreiber leisten auch nur ein mangelhaft befülltes Vial zu verlieren. Auch das Thema Kreuzkontamination spielt eine wichtige Rolle, ebenso wie die Frage nach der Reproduzierbarkeit des Füllergebnisses.

Und es muss schnell gehen: Time-to-Market ist wichtig, Validierbarkeit des Prozesses und natürlich, mit Blick auf die Revision des Annex 1, ein zukunftssicheres Isolatorkonzept. Und allzu teuer sollte das ganze Fill&Finish auch nicht sein, schließlich kosten schon Entwicklung und Produktion des Therapeutikums eine Menge Geld.

Neues Turnkey-System für kleine Chargen

Mit Blick auf diese Anforderungen haben die Maschinenbauer von Flexicon und Franz Ziel die Cellefill entwickelt – ein Turnkey-System zum Befüllen und Verschließen von Vials mit integrierter Barrierelösung. Basis ist das aseptische FPC60 Fill/Finish-System für Vials von Flexicon mit Barrieretechnologien von Franz Ziel. Das FPC60 nutzt eine peristaltische Schlauchpumpe und kommt komplett ohne Formatteile für das gesamte Vial-Sortiment aus – die Chargeneinrichtung ist komplett rezept- und ferngesteuert und soll so Produktverluste minimieren.

Single-Use für mehr Geschwindigkeit und Usability

Und so sieht das Prozessdesign der neuen Cellefill aus: Ein Isolator mit Abfüllbereich in der Reinheitsklasse A, ein gamma-sterilisiertes Asepticu-Single-use-Füllsystem für Füllvolumina von weniger als 0,5 ml bis über 50 ml, das schnell ausgetauscht werden kann und bereits vorvalidiert ist. Mit dazu gehören vorsterilisierten Ready-to-Use-(RTU)-Packmittel, die über ein No-Touch-Transfer-(NTT)-Debagging-System in den Abfüllbereich eingebracht werden.

All das soll die Flexibilität steigern und Kreuzkontaminationen verhindern. Dazu gehört auch ein Gloveless-Betrieb im aseptischen Kernbereich der Anlage. Gleichzeitig gäbe es aber eine Annex 1 konforme Eingriffsmöglichkeit, falls das erforderlich sei, um den Verlust einer Charge zu verhindern, erklärt Dr. Holger Kranenburg, Senior Scientist, GMP Compliance bei Franz Ziel.

Schnell muss es beim Chargenwechsel gehen

Die Single-Use-Bestandteile sind beim Produktwechsel mit wenigen Handgriffen ausgetauscht, insgesamt spricht Mikkelsen von einer Umrüstzeit von etwa zwei Stunden, den Dekontaminationszyklus incl Vapour-Phase Hydrogen Peroxide-(VHP) des Isolators mit eingerechnet. Die Cellefill sei mit Blick auf das Bedienpersonal entwickelt worden, sagt Mikkelsen: „Es gibt viele Details, um dem Operator die Anwendung im täglichen Einsatz so einfach wie möglich zu machen.“

Auch die Projektzeiten sollen kürzer werden, weshalb vorgefertigte und konfigurierbare Module eingesetzt werden – alles zu einem konkurrenzfähigen Preis, wie der Sales Manager hervor hebt. Es gibt das System für verschiedene Abfüllanforderungen und Reinraumklassen und ist in drei Modellen mit unterschiedlichen Barrieretechnologien verfügbar.

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