Flexible Füll- und Verschließmaschine Testen ohne Nebenwirkung: Mit einer flexiblen Füll- und Verschließmaschine Herstellparameter entwickeln

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Bei neuen Medikamenten ist das Austesten von Füll- und Verschließparametern für Karpulen und Vials eine zeitliche und logistische Gratwanderung. Produktionsanlagen kommen für die Tests nicht infrage, das würde die Produktionssicherheit gefährden. Sanofi löst die Herausforderung mit einer flexiblen Pilotlinie im Entwicklungsbereich.

In der pharmazeutischen Entwicklung werden die Karten stets neu gemischt: Vor allem bei der Produktion von Klinikmustern und beim Technologietransfer auf bestehende kommerzielle Produktionsanlagen müssen Hersteller Prozesse laufend anpassen. Nur so können sie den Anforderungen neuer Präparate gerecht werden.

Wie bei Sanofi: Das Unternehmen setzt auf die Füll- und Verschließmaschine MRD 1010 von Syntegon Technology (ehemals Bosch Packaging Technology), um passende Herstellprozesse insbesondere für synthetische und biologische Medikamente wie Peptide, Oligonukleotide oder Antikörper zu definieren.

Das Unternehmen testet Füll- und Verschließparameter von Karpulen und Vials im kleinen Maßstab, ehe sie auf größere Anlagen für Klinikmuster und kommerzielle Produkte übertragen werden.

Am Firmensitz in Frankfurt-­Höchst arbeitet Sanofi an der Entwicklung neuer Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkstoffen in Indikationsgebieten wie der Immunologie, Entzündungen und seltene Erkrankungen – und stellt sich dabei ständig wechselnden Herausforderungen. Denn Klinikmuster für Präparate mit synthetischen und biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen werden unterschiedlich verabreicht, in vielen Fällen unter Zuhilfenahme spezieller Injektionshilfen wie Pens.

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Je nach Medikament unterscheiden sich die Primärpackmittel und stellen eigene Anforderungen an Füll- und Verschließprozesse. Letztere müssen pharmazeutische Hersteller wie Sanofi deshalb stets neu definieren – im Idealfall möglichst flexibel, kosteneffizient und ohne Störung der laufenden kommerziellen Produktion.

Entwicklung darf nicht auf Kosten der Produktion gehen

„Prozessanpassungen erfordern je nach Präparat lange Testphasen. Auf unseren kommerziellen Anlagen könnten wir diese zeitlich und logistisch nur schwer umsetzen“, erklärt Dr. Daniel Wagner, Leiter der Produktentwicklung für Peptide, Oligonukleotide und große synthetische Moleküle bei Sanofi. „Unsere großen kommerziellen Abfülllinien produzieren im Schichtbetrieb quasi rund um die Uhr. Ein Stopp der kommerziellen Produktion zu Testzwecken würde nicht nur die Versorgung von Patienten mit lebenswichtigen Medikamenten unterbrechen.

Prozessanpassungen auf diesen Linien würden zudem die GMP-Konfigurationen verändern, die wir mit großem Aufwand etabliert haben, was zusätzliche Kosten, z.B. für Revalidierungen nach sich ziehen würde.“ Folglich suchte Sanofi nach einer zusätzlichen Anlagenlösung, um Parameter für robuste Entwicklungsprozesse zu testen, während die kommerziellen Anlagen weiterhin ununterbrochen laufen können.

Zur Unterstützung wandte sich das Pharmaunternehmen an Syntegon, ehemals Bosch Packaging Technology. Beide Unternehmen verbindet eine langjährige Partnerschaft. „In der kommerziellen und Klinikmusterproduktion setzen wir bereits auf mehrere Füll- und Verschließmaschinen für Karpulen und Vials von Bosch Packaging Technology“, fährt Wagner fort. Folglich lag der Gedanke nahe, eine weitere Füll- und Verschließmaschine für Testzwecke im Entwicklungsbereich anzuschaffen.

Dank der intensiven Beratung durch Syntegon wurde zusammen mit Sanofi eine Spezialabfülllinie entwickelt, die dazu dient, Testreihen in Zukunft zunächst im kleinen Maßstab auf einer Pilotanlage durchzuführen – und die so ermittelten Parameter für jedes Präparat auf die kommerziellen Anlagen zu übertragen. Die Wahl fiel auf den Grundtyp der Füll- und Verschließmaschine MRD 1010, die speziell auf die besonderen Anforderungen von Sanofi für die geplante Anwendung ausgelegt wurde. Flexibilität stand dabei im Vordergrund: Die Komplettanlage eignet sich für Kleinchargenabfüllungen von bis zu 50 Litern und deckt unterschiedliche Größen der Behältnisformate Karpulen und Vials ab.

Eine weitere Besonderheit sind die drei Füllsysteme der MRD Abfülllinie: Neben dem Zeit-Druck-­Füllsystem verfügt die vielseitige Plattform über eine Peristaltik- sowie eine Drehschieber-Kolbenpumpe. Bis zu 30 verschiedene Vial- und Karpulentypen lassen sich so befüllen und verschließen – für die unterschiedlichsten Entwicklungsprodukte von Sanofi ein absolutes Muss. Dank eines getaktet arbeitenden Rundläufers, der über eine Einlaufrutsche verfügt, spart die Anlage zudem Platz, lässt sich leicht reinigen und einfach bedienen.

Erfolgreicher Testbetrieb für Kleinchargen

Im Herbst 2017 nahm Sanofi den Testbetrieb für Kleinchargen auf. „Die Kleinanlage erweist sich für uns als geeignete Wahl, da wir Prozessparameter beim Abfüllen, Stopfensetzen und Verbördeln von Karpulen und Vials flexibel testen können“, so Dr. Mandy Mohnicke, die die Anlage maßgeblich mitgeplant und in Betrieb genommen hat.

Auf der neuen Pilotanlage von Syntegon überprüft Sanofi beispielsweise den Einfluss der Füllgeschwindigkeit, des Fülldrucks und des Anpressdrucks beim Verbördeln auf die Produktqualität sowie den Einfluss der Kolbenstopfenposition in Karpulen auf die Funktionalität von Injektionspens. Erst wenn alle kritischen Parameter stimmen, erfolgt das Scale-up auf die kommerziellen Anlagen. „Die flexible MRD hilft uns dabei, relevante Prozessparameter gründ­lich zu prüfen, um später unsere Produkte mit robusten Prozessen herstellen zu können“, fasst ­Mandy Mohnicke die Vorteile der Spezialabfülllinie zusammen.

Auf den richtigen Sitz des Stopfens kommt es an

Vor allem beim Stopfensetzen kommt es auf die richtige Geschwindigkeit und exakte Position an: Damit Patienten ihre Arzneimittel richtig dosieren können, dürfen die Stopfen weder zu hoch noch zu tief innerhalb der Karpule sitzen. Andernfalls könnte der Druck im Behältnis zu hoch oder zu niedrig ausfallen, was bei der Verabreichung des Medikaments entweder zu einem ungewünschten Austritt von Wirkstofflösung beim Aufsetzen der Nadel oder zu einer zu geringen Dosierung führen würde. Im Sinne der Patientensicherheit legt Sanofi auch ein großes Augenmerk auf die optimalen Bördelparameter wie Höhe und Anpressdruck. Diese Parameter spielen eine wichtige Rolle für die Dichtigkeit und Sterilität von Injektionsprodukten.

Unterstützung bei der Parametererfassung bietet ein spezieller Datenschreiber, der eigens dafür in die Anlage integriert wurde. Dieser bündelt die Messdaten unterschiedlicher Druck- und Temperatursensoren der MRD 1010 Fülllinie. Das bedeutet volle Transparenz für die Bediener der Anlage – und die Möglichkeit gezielterer Nachbesserungen bei den Prozessen. „Die kundenspezifische Da­tenerfassung sowie die Auslegung auf eine große Anzahl verschiedener Behältnisse garantieren ein hohes Maß an Flexibilität. Durch Gespräche mit Kolleginnen und Kollegen aus anderen Pharmaunternehmen weiß ich, dass nicht jeder pharmazeutische Hersteller bisher auf eine solche spezielle Pilotlinie im Entwicklungsbereich zurückgreifen kann“, kommentiert Produktentwicklungsleiter Wagner die Vorteile der Maschine.

Insgesamt überzeugte die Be­ratung und Betreuung Sanofi nicht nur in der Anschaffungsphase der MRD 1010 Pilotlinie. Auch bei der Inbetriebnahme führte Syntegon die Bediener vor Ort kompetent in die Funktionsweise und Steuerung der Anlage ein. „Die Zusammenarbeit zwischen Syntegon und Sanofi funktionierte vorbildlich – von der Bestellung bis zur Inbetriebnahme und der späteren Service-Betreuung. Daher können wir uns gut vorstellen, auch bei zukünftig anstehenden Projekten wieder mit Syntegon Technology zusammenzuarbeiten“, betont Wagner. So ebnet die Pilotanlage in der Entwicklung bei Sanofi den Weg für die Arzneimittel von morgen.

* * Der Autor ist Sales Manager bei Syntegon, Crailsheim. Kontakt: Tel. +49-7951-402-268

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