Containment-Konzepte Neue Containment-Konzepte zur Herstellung und Verarbeitung von Wirkstoffen

Bei der Verarbeitung hoch aktiver Wirkstoffe muss das verwendete Containmentsystem nicht nur das Produkt sondern auch den Mitarbeiter schützen. Lesen Sie, wie ein individuell angepasster Design-Ansatz aussehen kann. Clou des Ganzen ist die ausgeklügelte Lüftungstechnik.

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J. Engelsmann AG

Coperion GmbH

Fette Compacting GmbH

Reinraumtechnik Ulm GmbH

In einem Produktionsbereich zur Herstellung und Primärverpackung von festen Formen für Klinikmuster war aufgrund einer strategischen Neuausrichtung des Unternehmens ein neues Containment-Konzept notwendig geworden.

Dieses sollte zur Herstellung von mikronisierten Pulvern und APIs geeignet sein. Das neue System soll Umgebung, Personal und Produkt gleichermaßen schützen.

Die Prozessschritte umfassen Operationen wie Dispensieren, Mischen, Granulieren, Sieben, Trocknen, Verkapseln und Primärverpacken. Die Bulkmengen je Batch bei der Verarbeitung von API und speziell für Klinikmuster sind gering. Die zu verarbeitenden Pulver sind leicht flüchtig.

So bedeutet jeglicher Verlust an Pulver eine Kontamination von Geräten oder der Umgebung sowie eine Gefährdung des Mitarbeiters.

Mit einem wertanalytischen Vergleich verschiedener Containmentkonzepte hat sich eine Lösung herauskristallisiert, die den gestellten Anforderungen am besten gerecht wird: Diese sieht vor, die expositionsstarken Prozesse auf möglichst begrenztem Raum in geschlossenen Systemen auszuführen. Da die einzelnen Prozessschritte in zeitlich limitierter Folge abzuarbeiten sind und hierfür unterschiedliche Maschinen und Geräte eingesetzt werden, wäre der Idealfall gewesen, jedes Gerät in einen Quasi-Isolator einzubauen und den Produkttransfer mit Rapid Transfer Containern (RTC) vorzunehmen.

Allerdings wäre hierfür die Installation sieben derartiger Quasi-Isolatoren notwendig geworden, was enorme Kosten bedeutet hätte. Hinzu kommt, dass diese Lösung die Einsparungen im Facility-Bereich mehr als wieder aufgebraucht hätte. Außerdem fehlte dafür der Platz, und auch die späteren Betriebskosten wären enorm gewesen.

Gemeinsam zur Lösung

In Zusammenarbeit mit dem Auftraggeber ist nun eine Lösung gefunden worden, die sich durch insgesamt nur drei Werkbänke realisieren läßt. Dabei sollen in allen Werkbänken bestimmte Maschinen eingesetzt werden können.

Es handelt sich dabei um eine Siebmühle, eine Fasshebevorrichtung, eine Dosierpumpe, eine Mischer-Granulator-Einheit, einen Wirbelschichtgranulator, einen API-Dispenser, eine Kapselfüllmaschine für API mit sehr sensibler Wiegetechnik sowie Labor- und Analysewaagen und den für feste Formen üblichen IPK-Geräten.

Ebenso müssen bestimmte Geräte fest eingebaut und andere Geräte austauschbar bleiben. Dies bedeutet: Während der Prozessabläufe muss es möglich sein, Gewichte von rund 120 Kilogramm zu bewegen ohne Verlust des Kontaminationsschutzes.

Der Austausch von Geräten während der Produktion eines Batches soll dazu noch schnell gehen. Um die maximalen Zwischenstufenzeiten nicht zu überschreiten ist während der Batchproduktion ein schneller Gerätewechsel erforderlich bei dem das Produkt sicher in Behältern verwahrt bleibt.

Steuerungs- und Lüftungstechnik

Diese Anforderungen können nur mit einer außergewöhnlichen Lüftungs- und Steuerungstechnik erfüllt werden. Um einen größtmöglichen Personen- und Produktschutz während eines Prozessschrittes zu erzielen, werden die Systeme geschlossen als Restricted Access Barrier System (RABS) betrieben.

Dabei wird der Arbeitsraum im Unterdruck gehalten und die Lüftung auf Druck geregelt. Dem Bediener stehen in diesem Fall Handschuhe zum Eingriff zur Verfügung.

Um Produkte und / oder Geräte einzubringen, kann die Frontscheibe nach oben geschoben werden. Bei geöffneter Frontscheibe arbeitet das System ähnlich einer Sicherheitswerkbank der Klasse II.

Der Produktschutz wird durch die turbulenzarme Verdrängungsströmung im Arbeitsraum sichergestellt. Der Personenschutz wird durch einen so genannten Stützstrahl erreicht, der eine Barriere zwischen dem LF-durchströmten Arbeitsbereich und der Umgebung bildet. Die Stellung der Frontscheibe wird sensorisch erkannt und darüber die Lüftung zwischen den beiden Regelvarianten Druckregelung (Unterdruck-Betrieb) und Geschwindigkeitsregelung (LF-Betrieb) automatisch umgeschaltet. Die Werkbank arbeitet im Umluftbetrieb mit einem einstellbaren Frischluftanteil.

Die komplette Abluft aus dem Arbeitsbereich wird diesem über ein entsprechendes Filtersystem wieder im Umluftprinzip zugeführt. Die Abluftfilter F 7 und H 14 können über ein kontaminationsarm zu wechselndes System (Bag-in-Bag-out) getauscht werden. Die Zuluft in den Arbeitsbereich und die Fortluft wird noch einmal mit einem Filtersystem H14 geschützt.

Segmentierte Arbeitsflächen

Speziell für Dispensationsarbeiten ist eine separate Werkbank vorgesehen. Um das Dispensieren aus Großgebinden zu ermöglichen, ist ein Fass-Einstellbereich integriert, in welchen Fässer auf JEP-Paletten eingestellt werden können. Dieser Bereich wird durch einen PVC-Streifenvorhang von der Umgebung getrennt. Der Arbeitsraum wird durch eine einsetzbare Trennwand vom Fass-Einstellbereich abgeschottet.

Die Werkbank verfügt über einen Industriestein für die Waagen. Druckluft- und Stromanschlüsse, Netzwerkdosen, Warm- und Kaltwasser für die Reinigung sowie Anschlüsse für weitere Medien sind im Arbeitsraum integriert. Der Betrieb von Analysewaagen und dem Kapselfüller mit sensibler Wiegetechnik erfordert eine spezielle Schwingungsdämpfung. Diese wird durch den Einsatz einer versiegelten Steinplatte auf eingeklebten Spezialdämpfern erreicht.

Bei anderen Arbeiten in den Werkbänken wirken die Steinplatten störend, daher wurde die Arbeitsfläche aus mehreren Edelstahlblechen segmentiert. Da alle Segmente gleich groß sind, kann bei Bedarf ein Edelstahl-Segment gegen einen Stein ausgetauscht werden. So wird die Flexibilität erreicht, in jeder Werkbank eine API-Kapselfüllmaschine und Analysewaage betreiben zu können. Ein zusätzlicher Vorteil der Segementkonstruktion ist die problemlose Zugänglichkeit für GMP-konforme Reinigungsarbeiten.

Im Powder Handling Cabinet (PHC) sind im Prinzip zwei Werkbänke kombiniert, welche über eine Schleuse miteinander verbunden sind. Da für beide Kabinen und die Schleuse installierte Technik genutzt wird, lassen sich gegenüber Einzelwerkbänken Einsparungen erzielen. Denn: Bei der Installation von Einzelwerkbänken müssen Produkte über teure Rapid Transfer Container ausgetauscht werden, was die Investitionskosten erhöht und die Arbeit erschwert.

Jeder Arbeitsbereich wird über eine eigenständige Lüftung versorgt, um Kontaminationen ausschliessen zu können. Um einfach und mit wenig Rüstzeiten produzieren zu können, wurden bestimmte Prozessanlagen wie Mischer/Granulator und Siebmühle fest in die Werkbänke eingebaut.

Durch die geschickte, prozessorientierte Anordnung der Maschinen und Geräte in den beiden Werkbänken ist es möglich, die Prozessschritte unmittelbar aufeinander folgend ablaufen zu lassen.

Nach einem abgeschlossenen Prozessschritt wird das Produkt über die Schleuse in die jeweils andere Werkbank transferiert. Der nächste Schritt kann sofort durchgeführt werden. Währenddessen kann die vorgängig genutzte Werkbank gereinigt und mit dem Equipment für den nächsten Prozessschritt ausgerüstet werden. Das Produkt kann so lange zwischen den jeweiligen Arbeitsbereichen transferiert werden, bis es sicher verkapselt, abgefüllt oder in eine Primärverpackung verbracht wurde.

Ein Raum ist speziell für IPK-Kontrollen eingerichtet. Da es sich bei den Analysen um die gleichen Wirkstoffe handelt wie beim Dispensieren und der Herstellung, muss für den Mitarbeiterschutz auch hier eine entsprechende Werkbank integriert werden. Um diese Investition flexibel nutzen zu können, ist hier die gleiche Technik wie bei den anderen Werkbänken installiert.

Fazit: Durch den Einsatz der Anlagen werden die expositionsintensiven Tätigkeiten auf den kleinstmöglichen Raum beschränkt. Die ausgeklügelte Lüftungs- und Steuerungstechnik ermöglicht es, die Anlage in zwei Betriebszuständen, als RABS und als Sicherheitswerkbank, zu betreiben. Das System zeichnet sich durch hohe Flexibilität aus und kann mit einem geringen finanziellen Aufwand realisiert werden.n

Auf einen Blick

Auszug aus dem Lastenheft

Schutz des Personals vor Kontakt jeglicher Art mit den Produkten;Schutz eines in Verarbeitung befindlichen Produktes vor Fremdprodukten und Verunreinigungen; Schutz der Umwelt und Umgebung; Räumlichkeiten und eingesetzte Gerätschaften müssen gut zu reinigen sein.

Minimale Änderungen der Lüftungsanlage, da diese auch den angrenzenden Sterilbereichversorgt; maximale Nutzung der vorhandenen Reinräume; Minimierung der kontaminierten Bereiche; Nutzung der GMP-gerechten Energie- und Medienversorgungssysteme.

H. Meier ist freiberuflicher Ingenieur in der Anlagenplanung für die Pharmaindustrie, S. Rieger ist Werksstudent Reinraumtechnik Ulm, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, Studiengang Pharmatechnik, D. Renz ist geschäftsführender Gesellschafter Reinraumtechnik Ulm.

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