mRNA-Produktion in Darmstadt Warum Merck auf die mRNA-Technologie setzt

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Spätestens seit der Covid-19 Pandemie ist der Begriff mRNA-Technologie auch dem Laien geläufig. Mittlerweile geht es aber nicht mehr nur um Covid-Impfstoffe. Impfstoffe gegen Grippe, Hepatitis oder HIV und Krebsmedikamente versprechen Milliardenumsätze. Der Darmstädter Merck-Konzern hat die vielversprechende Technologie als strategisches Wachstumsfeld definiert. Wie sich Merck als End-to-End-Servicepartner profilieren will.

Noch ist die mRNA-Technologie vor allem ein riesiges Versprechen. Doch die schnellen Erfolge der mRNA-Impfstoffe gegen Covid 19 haben gezeigt wie groß das Potenzial ist und welche Umsatzchancen hinter der Technologie stecken. Hierzulande denkt man bei mRNA eher an Biotechunternehmen wie Biontech, Moderna oder auch Curevac. Doch um Kapazitäten für die Herstellung zu schaffen, werden Auftragshersteller gebraucht – nicht nur für die kommerzielle Produktion sondern auch für die klinische Entwicklung und das anschließende Hochskalieren.

Zwei neue mRNA-Produktionen

Der Darmstädter Merck-Konzern hat nun 28 Millionen Euro in die Hand genommen und in zwei neue GMP-gerechte mRNA Produktionsstätten investiert. Die beiden Produktionen in Hamburg und Darmstadt machten Merck zum End-to-End Partner für die Biotechbranche, der die gesamte Wertschöpfungskette der mRNA-Technologien von der Präklinik bis zum Scale up ins kommerzielle Stadium begleiten könne, betont Matthias Heinzel, CEO des Life Science Business des Darmstädter Konzerns bei der Eröffnung der mRNA-Produktion am Darmstädter Stammsitz.

Merck sei das einzige Unternehmen das Kunden aus der Biotechbranche die alle kritischen Schritte der mRNA-Produktion – Formulierung und Abfüllung – im klinischen und kommerziellen Maßstab bieten könne, erklärt Matthias Bucerius, Senior Vice President der Life Science Services und Leiter der Synthese & ADC CDMO. Im Visier: Vor allem Pharma- und Biotechunternehmen, die auf der Suche nach einem Entwicklungspartner sind. Kommerzielle Produktion wäre machbar, sei aber nicht das Ziel. Unter Pandemiebedingungen im 24/7-Rhythmus könnten der Darmstädter und der Hamburger Betrieb 300 Millionen Impfdosen im Jahr herstellen, sagt Bucerius. Aber das ist für ihn rein hypothetisch: „Für uns als CDMO ist die klinische Pipeline der mRNA-Wirkstoffe relevant, weil wir sehr früh mit den Kunden zusammenarbeiten“.

Merck will Kunden auf dem gesamten Weg der mRNA-Reise begleiten

Als CTDMO bezeichnet sich der Konzern selbst, also als „Custom Testing, Development and Manufacturing Organisation mit besonderer Betonung auf „Testing“. Entlang der mRNA-Herstellung seien immer wieder umfangreiche analytische Tests nötig, betont Bucerius. Mit Merck an der Seite könnten Kunden ein integriertes Angebot aus einer Hand bekommen und dadurch die „Komplexität ihrer Supply Chain und die Time-to-Market deutlich reduzieren“, erklärt Bucerius. Auch das Scale up z.B. von der Präklinik in der für Tierversuche nur kleine Mengen gebraucht werden bis zum Klinikmaßstab III, bei dem zum Teil mehrere hundert Patienten das Präparat erhalten, ist nicht ohne.

Von einer komplexen Herausforderung spricht Bucerius. „Wir betreten Neuland und sprechen hier von einer Therapiemodalität, die noch stark in den Kinderschuhen steckt.“ Im Vergleich zu monoklonalen Antikörpern etwa sei man bei der mRNA in einem Stadium in dem dieses Therapieklasse vor 20 Jahren gewesen sei. Hier gäbe es einen standardisierten Prozess, den so oder so ähnlich die meisten Hersteller auch durchlaufen. „Das ist bei mRNA bei weitem nicht der Fall“, betont Bucerius. Merck arbeite intensiv daran, hier standardisierte Herstellverfahren zu schaffen, „die wir dann den Kunden zur Verfügung stellen.“

Man sehe sich als Unternehmen, das die Zukunft der Herstelltechnologie beeinflusst. Das habe man bei anderen Therapiemodalitäten bereits unter Beweis gestellt, sagt Bucerius. „Uns kommt sicherlich auch zu Gute, dass wir auf der einen Seite Service Provider sind, aber auch ein umfangreiches Produktportfolio haben, z.B. bei Single-use und Filtertechnik.“

Eine Milliarde Euro investiert Merck in die mRNA-Technologie

Die Investition in die beiden Produktionen ist Teil eines eine Milliarde Euro Paketes, das Merck in die Weiterentwicklung der mRNA-Technologie steckt. Allein 780 Millionen Euro hat letztes Jahr der Kauf des amerikanischen Drug-Delivery-Spezialisten Exelead gekostet, der in Indianapolis die Formulierung und das Fill & Finish der in Darmstadt produzierten mRNA-Wirkstoffe übernimmt. Exelead ist als CDMO auf PEGylierte Produkte und die für die mRNA-Wirkstoffe wichtige Lipid-Nanotechnologie spezialisiert und damit eine wichtige Säule der Merck-Strategie. Das Unternehmen habe nicht nur im klinischen Bereich viel Erfahrung sondern auch im kommerziellen Maßstab, versichert Bucerius. So habe der Standort z.B. einen Teil der Formulierung für den Biotech/Pfizer Impfstoff Cormirnaty durchgeführt.

Im Jahr zuvor sicherten sich die Darmstädter zu einem nicht näher bezifferten Preis das Hamburger Unternehmen Amptec und kauften so das Know-how über deren PCR-Technologie, welche die Klonierung der Template-DNA schnell und reproduzierbar macht – nun also das 28 Millionen-Euro-Invest in Darmstadt und Hamburg.

Ein Stockwerk für die mRNA-Produktion

Über 900 Quadratmeter erstrecken sich die, an ein Labor erinnernden, Einrichtungen im obersten Stockwerk eines Gebäudes, in dem früher die Elektrochemie angesiedelt war – Blick über einen Teil des Merckgeländes inklusive. 600 Quadratmeter davon beherbergen Reinräume der Klasse C und D. Hier ist, von der Ampflifizierung des DNA-Templates mittels PCR über die Transkription in die gewünschte mRNA bis zur chromatografischen Aufreinigung der Ziel mRNA, die gesamte Prozesskette vorhanden. Zur Formulierung wird die mRNA dann in Beuteln tiefgefroren und nach Indianapolis gebracht, wo die Experten von Exelead die knifflige Formulierung in die Lipid-Nanopartikel übernehmen, ebenso wie das Fill- und Finish.

Von außen sieht das alles – trotz der komplexen Vorgänge im Innern – eher unspektakulär aus: Edelstahl, Laminar-Flow, UV-Benches, Chromatografieanlagen. Vorrang hat die Sicherheit der hier hergestellten mRNA. Beim ersten Schritt der Produktion, der Verdünnung der Template-DNA für die nachfolgende Linearisierung und PCR werde das „Doctor-Nurse-Prinzips“ angewendet, bei dem die Pharmakantin alle Arbeitsmaterialien angereicht bekommt, erklärt Betriebsleiter Carsten Dietrich.

Ein Konzept, das die empfindlichen DNA- und RNA-Moleküle vor Kontamination und was noch schlimmer wäre, vor Abbau durch die allgegenwärtigen menschlichen DNAsen und RNAsen schützen soll. Überhaupt schweben die Themen Kontamination und Kreuzkontamination über der gesamten Produktion. Auch deshalb werde pro Raum nur eine Molekülart verarbeitet, erklärt der Betriebsleiter. Im Reaktionsraum herrscht Überdruck gegenüber der Umgebung, damit keine Partikel von außen eindringen können. Und es wird Single-use-Equipment genutzt, das nach der Produktion entsorgt wird.

Expertise im Haus

Dank des Zukaufs von Millipore und Sigma-Aldrich vor einigen Jahren können die Life-Science-Spezialisten der mRNA-Produktion auf hauseigene Expertise beim Single-Use-Equipment und den für die Produktion nötigen Gerätschaften und Materialien zugreifen.

200 Batches pro Jahr könne die Produktion bei Vollauslastung bewältigen, sagt Dietrich. Jeder davon maximal 50 Liter, was rund 50 Gramm mRNA entspricht und damit ein durchaus kommerzieller Maßstab ist. Im Schwesterbetrieb in Hamburg geht es etwas kleiner zu. Hier beschäftigen sich die Biochemiker mit der Herstellung von mRNA präklinische Studien.

In Darmstadt bereitet man sich derweil auf die Kunden vor. Die Wasserfahrten seien absolviert und nun sind Dietrich und sein Team mitten in der Performance Qualifikation. Er ist zuversichtlich, das Mitte nächsten Jahres die ersten Anfragen bearbeitet werden können.

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