Batch- vs. Kontiproduktion Einführung kontinuierlicher Produktionsverfahren in der Pharmaindustrie bleibt unsicher

Immer wieder gibt es Diskussionen, ob eine kontinuierliche Produktion in der Pharmaindustrie sinnvoll ist. Fest steht: Die Branche denkt über das Thema nach – Praxiserfahrung ist jedoch bisher dünn gesät.

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Es gibt keine einfachen Antworten auf die Frage, ob eine kontinuierliche Produktion in der Pharmaindustrie machbar oder überhaupt sinnvoll ist. Zwar diskutieren Experten das Thema nicht nur innerhalb der Pharmaindustrie, sondern auch mit den Zulassungsbehörden. Bis diese Diskussionen jedoch in der Praxis angekommen sind, wird es noch eine Weile dauern.

Größte Hürden dabei sind der Abschied vom klassischen Chargenbegriff und die Forderung der Genehmigungsbehörden, PAT (Process Analytical Technology)-Konzepte bzw. die parametrische Freigabe bereits im Herstellungsprozess zu verankern, was für die Pharmabranche den Abschied von lange etablierten Prozeduren bedeutet. Erforderlich sind nämlich nicht nur völlig andere Freigabeprozesse, sondern auch ein stärkerer Einsatz der Automatisierungs- und Analysenmesstechnik. Das liegt daran, dass die Behörden die parametrische Freigabe dann akzeptieren, wenn diese auf einer erfolgreichen Qualifizierung sowie Prozessvallidierung basiert und eine erweiterte Mess- und Regeltechnik mit entsprechendem Monitoring beeinhaltet.

Die Konsequenz: Für eine kontinuierliche Produktion müssen vollkommen neue Prozesse etabliert werden. Bereits zugelassene Medikamente, die meist in Verbindung mit einem bestimmten Herstellverfahren zugelassen wurden, müssten umregistriert werden. Ein Aufwand, den Dr. Frank Stieneker, Geschäftsführer der Arbeitsgemeinschaft Pharmazeutische Verfahrenstechnik für sehr hoch hält und mit ein Grund sei, weshalb sich kontinuierliche Produktion nur für neue Präparate lohnen werde.

Neue Verfahren erforderlich

„Ob daraus ein wirklicher und dauerhafter Trend wird, ist derzeit noch offen und wird auch davon abhängen, wie die entsprechenden PAT-Tools verfügbar und integrierbar sind“, bestätigt Dr. Bernhard Luy, Geschäftsführer des Technologieanbieters Glatt. Ob nur Batch- oder doch auch Konti-Prozesse möglich sind, sehen die Phamazeuten inzwischen jedoch differenzierter als noch in den 90er Jahren. „Schließlich arbeitet auch eine Tablettenpresse so lange kontinuierlich, bis der angedockte Batch-Container leer ist“, präzisiert Luy. Glatt selbst hat auch kontinuierliche Prozesse für den Pharma-Feststoff-Bereich im Programm – sowohl die High-Shear Granulation als auch die Trocknung oder Sprühgranulation in der Wirbelschicht stehen dafür zur Verfügung.

Bei GEA Pharma Systems ist man vom Marktpotenzial der kontinuierlichen Produktion längst überzeugt. Dies verbessere die Produktqualität auf hocheffiziente Weise, um aktuelle Anforderungen der Behörden zu erfüllen. Allerdings verlangt Konti ein Umdenken des Pharmazeuten beim Produktionsequipment Die kontinuierliche Produktion kann nach Aussage von GEA nur erfolgreich sein, wenn zeitgleich bessere Produktionstechnologien und konsistente Qualitätskontroll- und Messgeräte entwickelt werden, die jederzeit eine volle Kontrolle über die Produktqualität erlauben. Vor diesem Hintergrund wurde die Consigma entwickelt. Eine kontinuierliche Tablettier-Linie, die innerhalb von 20 Minuten aus Pulver eine beschichtete Tablette herstellt. Wesentliches Kennzeichen ist das ‚First-in-first-out‘-Prinzip, das die Partikel-Rückverfolgung ohne Verluste beim Anfahren oder Herunterfahren über den gesamten Prozess erlaubt. Die Lighthouse-PAT-Probenahme, die kontinuierliche Datenaufzeichnung über 24 Stunden und ein ausgesuchtes Inline-Cleaning-System sind weitere Merkmale der Anlage. Dabei stehen nach der Erfahrung von GEA Behörden wie FDA und ICH klar hinter der Kontiproduktion. Die größten Hürden bei der Markteinführung von Consigma macht der Apparatebauer bei der Pharmaindustrie selbst aus.

Erste Schritte

Viele Pharmaunternehmen bevorzugen daher zunächst semikontinuierliche Verfahren. Beispielsweise setzt Sanofi-Aventis in einer Reihe von Verfahren und Produktionen kontinuierliche Prozesse ein. „Meist befinden sich solche Prozesse in Vor- und Zwischenstufen, da viele pharmazeutische Behörden bis heute keinen einheitlichen Umgang mit solchen Prozessen wagen“, begründet dies Dr. Matthias Braun, Mitglied der Geschäftsführung der Sanofi-Aventis Deutschland. „So gibt es eine Vielzahl mechanischer Operationen wie Filtration, Dekantation, oder Destillation, bei denen man erst durch eine kontinuierliche Fahrweise ein optimales Ergebnis erzielt.“ Trotzdem sollte man den Aufwand, ein solches Verfahren neu zu entwickeln, nicht unterschätzten.

Bei Pfizer in Illertissen hat man diesen Schritt gewagt, berichtet Holger Weyhers, Produktionsleiter Pfizer Illertissen: „Wir arbeiten beispielsweise zurzeit an unserem Standort in Illertissen an der Umsetzung eines kontinuierlichen Herstellungsprozesses.“ Es geht konkret um die Implementierung einer "Continuous Mixing Technology (CMT)" für ein Medikament gegen Bluthochdruck. Dabei werden die Dosierung der Rohstoffe, das Mischen der Komponenten und das Verpressen der Mischung zu Tabletten in einem Arbeitsschritt durchgeführt. Für Pfizer liegt der Vorteil in verbesserten Produktkosten auf Basis von optimiertem Produktdurchsatz, eliminierten Liegezeiten für Zwischenstufen und Halbfertigware sowie geringerem Personalaufwand. Weyhers ist sicher, das volle Potenzial werde sich durch konsequente Integration von Prozesskontrollen und qualitätssichernden Maßnahmen in Form von Process Analytical Technology (PAT) in den Fertigungsprozess erschließen. „Mit der Einführung der "Real Time Release"-Strategie, werden wir komplett auf konventionelle Laboranalytik verzichten können“, sagt der Produktionsleiter. Dabei ist er optimistisch, was die Zukunft der Kontiproduktion betrifft. Er sieht noch viele Einsatzmöglichkeiten für neue Ideen dieser Art.

Konti in der Biopharmazie?

Auch in der biopharmazeutischen Produktion werden kontinuierliche Herstellverfahren immer wieder diskutiert, allerdings mit geringen Chancen auf einen allgemeinen Durchbruch. Wichtigster Einwand ist ähnlich wie bei der klassischen Produktion die Abkehr vom eigentlichen Chargenbegriff. Allerdings gestalte sich die Definition einer Alternative in der biopharmazeutischen Produktion noch einmal schwieriger, weiß Dr. Ulrich Behrendt, Vorsitzender der Vereinigung deutscher Biotechnologie Unternehmen (VBU). So verlangen die Zulassungsbehörden sehr genaue Nachweise über die verwendeten Organismen, etwa in der wievielten Generation sich ein Bakterienstamm befindet. Knackpunkt ist der Nachweis der genetischen Stabilität auch bei langen Kulturzeiten, denn eine Änderung des Erbguts könnte sich auf die Qualität des erzeugten Wirkstoffs negativ auswirken. Da die verwendeten Organismen sehr empfindlich auf äußere Veränderungen reagieren, ist es zudem schwierig, diese Regeln auf längere Zeiträume auszuweiten. Hinzu kommen technische Gründe: „Die Entwicklungszeiten für derartige Verfahren sind länger und man darf nicht nur die Fermentation alleine betrachten, sondern muss den gesamten Herstellungsprozess von vorne bis hinten anschauen und bis heute gibt es für die meisten Produkte keine kontinuierliche Produktisolierung“, erklärt Behrendt. Auch hinsichtlich der Sterilität stellen kontinuierliche Produktionsverfahren große Herausforderungen an die Verfahrenstechnik, die einen gewaltigen technischen Aufwand leisten muss. „Es gibt kaum Pumpen, die über einen längeren Zeitraum steril und unter Schonung der Organismen arbeiten“, bringt Behrendt ein wichtiges Problem auf den Punkt.

Damit ist der angebliche Vorteil einer Kosteneinsparung bei den meisten Verfahren schnell vom Tisch. Vielmehr benötigt man eine entsprechende Infrastruktur, die jedoch oftmals mehr Platz, etwa für parallel arbeitende Kessel, benötigt. Dies erfordert eventuell ein höheres Investment, auch beim Personal. Und der Experte macht noch ein weiteres Problem aus: „Man kann nicht vom ersten Tag an kontinuierlich arbeiten, sondern man muss zunächst in einen Steady-State kommen. Hier muss man sehr genau rechnen, ob sich dies lohnt.“ Wahrscheinlich wird auch deshalb bisher nur ein Medikament in der Literatur genannt – Faktor VIII, bei Bayer in Berkeley – das kontinuierlich produziert wird. Dies geschieht, weil der Wirkstoff recht instabil ist und schnellstmöglich aus der Kulturlösung isoliert werden muss.

Zum Schluss gibt der Biotech-Experte zu bedenken, dass es auch einen Markt für die große Menge auf diese Weise produzierter Medikamente geben muss. Vor dem Hintergrund, dass die Zahl der Blockbuster seit Jahren sinkt und die individualisierte Medizin auf dem Vormarsch ist, hält der VBU-Vorsitzende die Chancen für kontinuierliche Verfahren bei den neuen zur Zulassung kommenden Produkten in der biopharmazeutischen Branche für eher gering.

Geduld ist gefragt

Bis die Pharmaindustrie konsequent kontinuierliche Verfahren etabliert hat, werden sicher noch einige Jahre ins Land ziehen. Gut vorstellbar ist jedoch, dass zunächst semikontinuierliche Prozesse eingeführt werden, wie zum Beispiel kontinuierlich arbeitende Mischer oder Granulierprozesse, die in eine normale Batchproduktion eingebunden sind. Auch für Salbensysteme ist nach Stienekers Meinung eine kontinuierliche Produktion denkbar, schließlich haben sich kontinuierliche Verfahren in der Kosmetikindustrie bereits etabliert.

Für eine wirklich durchgehende kontinuierliche Produktion sind jedoch noch weitere Voraussetzungen nötig, wie die Implementierung geeigneter PAT-Werkzeuge, die Etablierung parametischer Freigaben und nicht zuletzt stabil laufende Prozesse. Da in absehbarer Zukunft ein Großteil der Wirkstoffe auf biotechnologischem Weg hergestellt wird und in dieser Branche die Einführung kontinuierlicher Prozesse noch schwieriger scheint, werden die Befürworter der Technologien viel Geduld mitbringen müssen.

* Die Autorin arbeitet als freie Redakteurin für PharmaTEC

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