Stabilitätsprüfung On-Going-Stabilitätsprüfungen in Konstantklima-Schränken

Mit der Globalisierung sind viele Arzneimittel rund um den Globus erhältlich. Stabilitätsprüfungen in Klimaschränken stellen sicher, dass Arzneimittel unterschiedlichsten klimatischen Bedingungen widerstehen und somit weltweit zuverlässig wirken.

Anbieter zum Thema

VEGA Grieshaber KG

Process Sensing Technologies PST GmbH

asecos GmbH

Diapharm GmbH

BINDER GmbH

Im Rahmen der pharmazeutischen Analytik kommen die Stabilitätsprüfungen nach den ICH-Richtlinien zum Tragen, die Arzneimittel nach einem weltweit harmonisierten Standard über bestimmte Zeiträume definierten klimatischen Bedingungen unterwerfen. Dabei dürfen sich die Produkte in ihrer Qualität nicht oder nur bedingt verändern. Daneben spielen auch die vom Patienten zunächst wahrgenommenen, so genannten organoleptischen Aspekte wie Geruch, Geschmack sowie das „Look & Feel“, eine Rolle. Die Tests nach ICH sind ein wichtiger Bestandteil im Rahmen der Zulassung bzw. Registrierung eines Produktes. Nachzuweisen ist in diesem Fall die Stabilität eines Produktes gegenüber einer definierten klimatischen Bedingung über einen bestimmten Zeitraum.

Die Diapharm-Gruppe mit Sitz in Münster ist spezialisiert auf Arzneimittel und artverwandte Produkte wie Nahrungsergänzungsmittel, Medizinprodukte und Kosmetika. Das Service-Labor der Diapharm-Gruppe, das Zentralinstitut Arzneimittelforschung aus Oldenburg, übernimmt die Qualitätskontrolle für deren Produkte. Sie vollzieht auch die Stabilitätsprüfungen nach ICH, die in Konstantklima-Schränken der Baureihe KBF von Binder stattfinden.

Neben den Prüfungen für die Zulassung/Registrierung von Arzneimitteln erlangen die On-going-Stabilitätsprüfungen eine immer größere Bedeutung: Sie sind Bestandteil der kontinuierlichen Überwachung der Qualität von Arzneimitteln im Sinne der „Guten Herstellpraxis“ (GMP). Dabei soll belegt werden, dass ein pharmazeutisches Produkt über die ausgewiesene Haltbarkeit die notwendige Stabilität (Qualität) besitzt. Gleichzeitig sollen nachteilige Einflüsse auf die Stabilität, z.B. durch den Wechsel eines Lieferanten, aufgedeckt oder aber von vorneherein vermieden werden. Seit 2006 sind die neuen Vorgaben zur Erstellung von Product-Quality-Reviews und die darin eingebundene On-going-Stabilitätsprüfung im EU-GMP-Leitfaden verbindlich festgelegt.

Equipment im Behördenblick

Damit rückt im Rahmen regelmäßiger Inspektionen auch das zur Stabilitätsprüfung erforderliche spezielle Equipment und hier zuvorderst die Konstantklima-Schränke in den Blickpunkt der zuständigen Überwachungsbehörden.

Pro Konstantklimaschrank werden zwischen 5 und 15 Produktchargen eingelagert und definierten Klimaten über bestimmte Zeiträume ausgesetzt. Um die Klimate in den Schränken nicht zu beeinflussen, werden die Türöffnungen auf ein Minimum reduziert: Umgekehrt ist eine wichtige Forderung an einen Konstantklima-Schrank, nach Öffnen der Türe möglichst schnell zum geforderten Klimapunkt zurückzukehren.

Abweichungen von den ICH-Klimaten sind erlaubt, allerdings müssen sie erklärt werden können und dürfen gemittelt über die Gesamtdauer der Stabilitätsprüfungen definierte enge Grenzen nicht überschreiten.

Stabile Prüfklimate

Die Binder Klimaschränke der Serie KBF bilden die Basis all dieser Stabilitätsuntersuchungen. Die Prüfklimate nach ICH-Q1A müssen zuverlässig und präzise eingehalten werden: Stabilitätsuntersuchungen erstrecken sich über einen Zeitraum zwischen drei und fünf Jahren. Während des gesamten Zeitraums müssen die Klimaschränke stabil und störungsfrei arbeiten.

Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Einhaltung internationaler Normen und hierbei insbesondere die Spezifikationen nach ICH – eine unabdingbare Forderung, damit die durchgeführten Stabilitätstests von den prüfenden Staatsorganen anerkannt werden.

Variable Feuchte

In den verwendeten Klimaschränken können ohne Feuchte Temperaturen zwischen -10 °C und 100 °C gefahren werden; mit Feuchte reichen die Temperaturen von 10 °C bis 90 °C, dabei ist eine relative Feuchte von zehn Prozent RH bis 90 Prozent RH möglich. Darüber hinaus hält der KBF konstante Klimate wesentlich genauer, als in den ICH-Richtlinien gefordert.

Wichtig sind auch die sich aus den GLP/GMP-Richtlinien ergebenden Anforderungen hinsichtlich der Aufzeichnung, Verarbeitung und Speicherung von Messdaten gemäß FDA CFR 21 Part 11. Hier sind u.a. die Zugriffsrechte auf laufende Messungen, aber auch gespeicherte Daten geregelt.

Mit der GLP-Variante der Software APT-COM ist der Anwender auch dieser Sorge enthoben: APT-COM-GLP steuert und erfasst Messdaten von bis zu 30 Binder-Geräten und erfüllt sämtliche Anforderungen gemäß FDA CFR 21 Part 11 hinsichtlich Datensicherheit und Validierbarkeit.

Darüber hinaus punktet die Software mit umfangreichen Alarmmeldungen, welche sich auch via E-Mail oder optional telefonisch und dabei ins Mobilfunknetz übertragen lassen.

Abgerundet wird der Funktionsumfang von weiteren Eigenschaften, wie die Leitwartenfunktion über TCP/IP, ein automatisches Backup-System sowie eine unbegrenzte Anzahl von Benutzern.

Probe unter Licht

Für den Konstantklima-Schrank KBF ist optional eine Beleuchtungseinrichtung gemäß ICH-Q1B, Option 2 erhältlich. Hierbei werden pharmazeutische Produkte unter konstanten klimatischen Bedingungen definierten Lichtmengen von definierten Beleuchtungsquellen ausgesetzt – in der Option 2 der ICH-Q1B bedeutet dies, dass die Beleuchtungsmittel für sichtbares- und UV-Licht getrennt sind. Für den Anwender ein Vorteil, da der Einfluss von sichtbarem und UV-Licht auf die Proben gemeinsam oder – falls erforderlich – getrennt evaluiert werden kann.

Als weitere Option bietet Binder die hauseigene „Light Quantum Control“. Dabei werden die Beleuchtungsintensitäten flexibel am Probenort gemessen und online zur jeweils aktuell aufgenommenen Lichtmenge integriert. Bei Erreichen des für sichtbares und UV-Licht getrennt festlegbaren Sollwertes wird die jeweilige Beleuchtung getrennt abgeschaltet.

Der Clou dabei: Die verwendeten Lichtsensoren sind nicht planar (wie herkömmliche Lichtsensoren) sondern sphärisch. Dies erlaubt die Messung der Lichtintensität unabhängig vom Einfallswinkel des Lichtes.

Die Richtlinie ICH-Q1B schreibt zur Messung der Expositionsdosis ein chemisches Aktinometer vor. Das ist eine Ampulle mit einer photosensitiven Lösung über deren Umsetzungsgrad auf die absorbierte Lichtmenge zurückgeschlossen werden kann.

Die beste elektronische Nachbildung ist die spärische Messung mit Integration über die Option „Light Quantum Control“. Binder bietet als weltweit einziger Anbieter dieses Verfahren zur Photostabilitätsprüfung an und hat sich dieses Feature patentieren lassen. n

Der Autor ist Produktmanager Environmental Testing bei Binder GmbH.

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