Gentherapie Aufbruch in eine neue Zeit: Wo die Medizin der Zukunft entsteht

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Der Standort Penzberg steht im Roche-Konzern für therapeutische Proteine, medizinischen Fortschritt und seinen Pioniergeist. Jetzt brechen die Pioniere in die Gentherapeutische Zukunft auf. PROCESS hat das neue Gentherapie-Entwicklungszentrum besucht.

Es gibt sicher spektakulärere Gebäude auf dem Nonnenwald-Campus von Roche in Penzberg, als das im Frühjahr eingeweihte Gentherapie-Entwicklungszentrum. Da wäre der 2010 in Betrieb gegangene Diagnostics Operations Complex, der allein durch seine Ausmaße beeindruckt. Oder der Labor- und Bürokomplex mit der spektakulären, lichtdurchfluteten Eingangshalle am westlichen Rand des weitläufigen Penzberger Werks. Büros, Laboratorien und das größte biotechnologische Ausbildungszentrum Bayerns sind hier untergebracht.

Natürlich der Rohbau des neuen Diagnostik-Forschungsgebäude „Leap“, in dem neue diagnostische Tests für die Indikationen Kardiologie, Infektionskrankheiten, Neurologie, Onkologie und Frauengesundheit entwickelt werden sollen. Ganz zu schweigen von dem Diagnostik-Produktionszentrum, das schon mit Blick auf die Investitionssumme, alles in den Schatten stellen wird, was bisher in Penzberg entstanden ist – die Rohbauarbeiten beginnen gerade.

Kein anderer Roche-Standort decke die gesamte Wertschöpfungskette für beide Divisionen, Diagnostik und Pharma, von der Forschung und Entwicklung bis hin zur Produktion in vergleichbarer Art und Weise ab, wie Penzberg, betont Johannes Ritter, Leiter der Standortkommunikation.

Noch steht der Nonnenwald ganz im Zeichen der therapeutischen Proteine, allen voran der Antikörper und In-vitro-Diagnostika, die Roche groß gemacht haben und für Millionen Menschen weltweit lebensrettend sind. Doch jetzt blickt der Biotechnologiekonzern noch weiter nach vorne und zwar auf die neuen Zell- und Gentherapien, die Heilung für viele bisher kaum behandelbare Krankheiten versprechen.

Die inneren Werte sind entscheidend

In dem unscheinbaren Bau mit den hohen Fenstern und der schmucklosen Fassade soll also Roches Zukunft entstehen. Was Markus Haindl, der Leiter des Gentherapie-Entwicklungszentrums, beim Rundgang durch die Labor- und Produktionsräume zeigt, ist Technik, die das Herz jedes Biotechnologen höher schlagen lässt: der neueste digitale PCR-Lightcycler, natürlich von Roche, Chromatographen, Ultrazentrifugen, reine Werkbänke, Zellkultur-Single-Use-Equipment – alles modular, hochmodern und digital verknüpft.

Überall herrscht geschäftige Betriebsamkeit – englisch ist die Kommunikationssprache Nummer 1. „Wir sind ein sehr internationales, junges und diverses Team mit einer gewissen Start up Mentalität“, sagt Haindl. Die knapp 100 Forscherinnen und Forscher, die hier die Medizin der Zukunft entwickeln, kommen von überall her und bilden interdisziplinäre Gruppen, in denen Prozessentwicklung und GMP-Manufacturing Hand in Hand arbeiten.

Pharma 4.0

Digitalisierung in der Pharmaindustrie

Der promovierte Molekularbiologe trägt den Titel „Global Head Gene Therapy Technical Research & Development“ bei Roche in Penzberg und sein Job ist es, Entwicklung und anschließende Produktion klinischer Prüfmengen viraler Genvektoren voran zu treiben. Gentherapien sollen in Zukunft „ein neues Standbein therapeutischer Modalitäten“ für Roche sein, sagt er.

In-vivo oder ex-vivo?

Ganz konkret geht es in Penzberg um in-vivo-Gentherapien und die dafür notwendigen viralen Genfähren. Haindl ist die Abgrenzung zu den momentan schwer gehypten ex-vivo-Therapien gegen bestimmte sehr aggressive Krebserkrankungen wichtig. Da wäre etwa die Zahl der Patienten, die von einer Therapie profitieren. Bei der individualisierten CAR-T-Zell-Therapie gegen Leukämie, beispielsweise, erhält jeder Patient seine eigenen genetisch veränderten Immunzellen wieder zugeführt – eine hoch personalisierte und extrem teure Therapie.

Vom Herstellansatz einer in-vivo-Gentherapie profitieren größere Patientengruppen, weil es sich um standardisierte Medikamente handelt, die in größeren Chargen hergestellt werden. Dabei schleusen virale Vektoren korrigierte oder neue Genkopien in Körperzellen oder Gewebe des Patienten und wirken hier an Ort und Stelle, ersetzen also das defekte Gen durch eine intakte Kopie.

Adeno-assoziierte Viren (AAV) als Taxi für Gene

„Wir setzen als Vektoren rekombinante Adeno-Assoziierte Viren (AAV) ein, weil wir das für die sicherste und beste Art und Weise halten, DNA zielgerichtet in die Zellkerne zu bekommen“, erklärt Haindl. AAVs enthalten eine einsträngige DNA und sind – ganz wichtig – nicht pathogen. Im Kern, sagt Haindl gehe es darum, die Vektoren spezifischer für das Zielgewebe zu machen und die Immunreaktion des Körpers zu minimieren.

Plattform für AAV-basierte Gentherapeutika

„Wir werden diese Technologie, was Spezifität und Sicherheit angeht, auf ein anderes Level heben“, präzisiert er. Ziel ist eine Plattformtechnologie, also die Entwicklung eines grundlegenden Herstellungsprozesses für AAV-basierte Gentherapeutika, der dann später nur noch in Nuancen angepasst werden muss. Momentan arbeitet das Team um Haindl unter anderem an AAV, die Gentherapeutika gezielt in die betroffenen Regionen des Auges bringen sollen. Damit sollen Augenerkrankungen, die auf genetischen Ursachen beruhen, behandelbar werden, später sollen auch neurologische Erkrankungen, wie z. B. Alzheimer, dazu kommen.

Umbaustart des Gentherapie-Entwicklungszentrums 2021

Haindl und sein Team haben mit Planung, Bau und Einrichtung des Gentherapie-Entwicklungszentrums eine intensive Zeit hinter sich. „Die letzten 20 Monate des Umbaus hatten es in sich“, sagt er während des Rundgangs durch die neuen Räume der ehemaligen Pegasys-Produktion, die mehr als fünf Jahre lang verwaist waren. Weil Roche das jahrzehntelang sehr erfolgreiche Hepatitis-Medikament 2020 wegen „weltweit veränderter klinischer Praxis“ vom Markt genommen und die Lizenzen verkauft hat, fiel der dreigeschossige Gebäudeteil in eine Art Dornröschenschlaf und wurde bis auf die Grundmauern entkernt – bis schließlich die Entscheidung, das neue Gentherapie-Entwicklungszentrum in Penzberg anzusiedeln, neues Leben in die Mauern brachte.

„Der Standort hat für Roche eine Pionierfunktion. Hier wurden die ersten therapeutischen Antikörper entwickelt und die dadurch erworbene sehr starke technische Expertise ist jetzt auch die Basis für unsere gentherapeutische Einheit“, erklärt Haindl. Die traditionell sehr intensive Verknüpfung zwischen Forschung und Produktion sei für die Entwicklung der komplexen Virusmoleküle ebenfalls ein Pluspunkt.

Bauen im Bestand hat seine Tücken

Wenn, wie beim Gentherapie-Entwicklungszentrum, vom Bauen im Bestand die Rede ist, hört sich das zu erst einmal gut an. „Da das Gebäude für uns verfügbar war, konnten wir sehr viel schneller sein“, erklärt Haindl. Positiv war auch der Effekt auf die Investitionskosten. Klar, kostet ein Neubau auf der grünen Wiese. Zudem ist ein Bestandsgebäude nachhaltiger: weniger Beton und Flächenverbrauch. Ein Ziel, auf das auch die CO₂-arme Niedertemperaturheizung und die mit Wärmerückgewinnung ausgestattete Lüftungsanlage einzahlt.

Auskommen mit dem Platz, der da ist

Das ist jedoch nur die eine Seite der Medaille. Wer jemals ein Haus komplett entkernt und umgebaut hat, hat eine ungefähre Idee von den Herausforderungen, die das Team zu bewältigen hatte. „Sie müssen die bestehende Statik berücksichtigen und mit dem Platz auskommen, den sie zur Verfügung haben. Das schränkt ein bei der Planung der notwendigen Leitungen für die Utilities, wie z. B. Rohrleitungen und Lüftungssysteme“, präzisiert Martin Wenzel (User Team Lead Gene Therapy Development Center).

Der Biotechnologe war und ist neben seiner Funktion als User Vertreter im Projekt, im Detail für Layout und Ausrüstung des cGMP USP-Bereichs (inkl. Cellbanking) verantwortlich. Jetzt gehört die Kapazitätenplanung für die frühe klinische GMP-Herstellung ebenfalls zu seinen Aufgaben.

Kick off Workshop unter erschwerten Corona-Bedingungen

Auch Wenzel hat spannende Zeiten hinter sich. 2021 – mitten in der Corona-Phase – kam der Startschuss: „Für den initialen Kick-Off-Workshop hatten wir eine Eventlocation angemietet, in der wir dann mit allen damals vorgeschriebenen Corona-Maßnahmen Workshops durchgeführt haben“, erinnert sich der Biotechnologe. Reinräume für Produktion und Laboratorien zu planen, ist für die Experten von Roche nichts Neues. Vieles sei von der Antikörper- und Diagnostikaproduktion auf die Produktion der viralen Vektoren übertragbar, sagt Wenzel. Trotzdem haben alle Beteiligten Neuland betreten. Führend bei der Planung des GMP-Bereichs sei die ATMP-Richtlinie der EU gewesen, erklärt der Teamleiter. Er berichtet von intensiven Beratungsgesprächen mit den Genehmigungsbehörden, die zu Anpassungen in den Planungen für das GTDC führten.

GMP-Produktion im Ballroom

Es galt aber auch unterschiedliche Anforderungen unter einen Hut zu bringen. Schließlich arbeiten Prozessentwicklung und Vektorproduktion unter einem Dach – das Motto one-fits-all kann hier nicht angewendet werden. „Wir haben für GMP-Produktion ein Ballroom-Konzept umgesetzt, bei dem die Produktionseinheiten beweglich und unter einander flexibel konfigurierbar sind“, berichtet Wenzel. Dazu gehören vorsterilisierte und -qualifizierte Single-Use-Komponenten, die das Risiko von Kreuzkontaminationen minimieren und den Austausch von Komponenten deutlich beschleunigen.

Single Use als Plus für die Umwelt

Nicht zu vernachlässigen, ergänzt Haindl, sei auch das Thema Sustainability, was sich beim Thema Plastik für den Biotechnologielaien nicht unbedingt aufdrängt. Der denkt bei Kunststoff eher an Müllberge. Tatsächlich verbraucht die beim Produktwechsel nötige Sanitisierung einer fest verrohrten Edelstahlanlage große Mengen Heißdampf, also Energie, sowie Reinigungslauge, die entsorgt werden muss. Plastik-Bags hingegen können nach der Sterilisierung recycelt werden.

Geschwindigkeit ist Trumpf

Das Thema Scale up haben die Planer gleich mitgedacht. „In unserer Pilotplant, die im Non-GMP-Bereich angesiedelt ist, haben wir das gleiche Equipment verbaut, wie in der GMP-Produktion“, erklärt Wenzel. Das erleichtert nicht nur den Prozesstransfer, sondern auch den „fliegenden“ Wechsel der Mitarbeitenden, die aus der Prozessentwicklung kommend keine Anlernzeiten an den Produktionsanlagen brauchen. „Wir verringern so die Verzögerungen, die häufig beim Übergang von Entwicklung ins Manufacturing auftreten“, ergänzt Haindl.