Technik-Innovationen für den Annex 1 Wie der Annex 1 die Sterilabfüllung beeinflusst

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Wie wirkt sich der geltende EU GMP Annex 1 auf Fill-and-Finish-Prozesse aus? Und wie setzen Hersteller von Abfüllmaschinen, die neuen Anforderungen um, um die Produkt- und Patientensicherheit weiter zu erhöhen? Eines vorweg: Besonders Augenmerk gilt der Minimierung der Handschuheingriffe und dem First-Air-Prinzip.

Für die Pharmaunternehmen die sterile Arzneimittel produzieren ist der EU GMP Annex 1 so etwas wie die „Bibel“ der Regulatorien und zentrales Dokument für die Vorschriften zur Herstellung steriler Arzneimittel. Hier sind Herstellung, Kontrolle und Freigabe von endsterilisierten und aseptisch abgefüllten pharmazeutischen Produkten geregelt. Seit 2023 ist der lang erwartete revidierte Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens zur Sterilherstellung in Kraft und für Pharmaunternehmen gültig. Viel Aufregung und 6000 Kommentare hatte es nach der Veröffentlichung des ersten FDA-Entwurfs gegeben. Doch mittlerweile hat sich herausgestellt, dass vieles nicht so heiß gegessen wir gekocht wird und die Gemüter haben sich wieder beruhigt.

Sehr schnell haben die Hersteller von sterilen Abfüllmaschinen auf die neuen Anforderungen reagiert und schon vor fünf Jahren Isolatoren entwickelt, die ein wesentliches Ziel des Annex 1, die Minimierung von Handschuheingriffen in Isolatoren erfüllen. Ein weiteres wichtiges Thema ist das First-Air-Prinzip in Fill-and-Finish-Prozessen. Da gerade Handschuheingriffe mit dem First-Air-Prinzip kollidieren können, besteht ein enger Zusammenhang zwischen den beiden Aspekten „First Air“ und „Handschuhminimierung“.

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Regulatorische Grundlagen

Die „Contamination Control Strategy“ (CCS) ist heute eine zentrale Grundlage für die Prozesse eines pharmazeutischen Verarbeiters. Gefordert wird im Annex 1 zudem ein „Quality Risk Management“. Prozesse müssen gemäß einer risikobasierten Vorgehensweise innerhalb der CCS geprüft und bewertet werden. Das Quality Risk Management ist wiederum Teil des übergeordneten „Pharmaceutical Quality System“.

Erstmals wird im Annex 1 „First Air“ explizit erwähnt und zwischen First und Second Air des Laminar Flows unterschieden. Die Idee dahinter: Die gefilterte Luft soll ohne Unterbrechung auf das abzufüllende Medikament und produktberührende Maschinenteile treffen. Da jede Unterbrechung durch Maschinenteile eine potenzielle Kontaminationsquelle sein könnte. Jedes Teil, das eine Unterbrechung verursacht, muss deshalb entfernt oder, falls dies nicht möglich ist, abnehmbar und autoklavierbar sein. Optima hat seine Maschinen an die Anforderungen des Annex1 angepasst. Und so ist der Maschinenbauer vorgegangen.

Wie setzt man das First-Air-Prinzip um?

Um Maschinen gemäß des First-Air-Prinzips und den Laminar-Flow zu optimieren setzt Optima auf Simulationen. So lassen sich komplette Turnkey-Linien mit Isolator und Beladezonen an Gefriertrocknungsanlagen in virtueller Funktion, also dynamisch, simulieren. Mittels Simulationen lässt sich daraufhin auch dokumentieren, wie ein Laminar Flow in Hinblick auf First- und Second Air im Projekt optimiert werden konnte. Unverändert gilt: Über Smoke Studies muss vor Produktionsstart, meist noch während der Qualifizierung beim Maschinenhersteller oder final beim Betreiber, der Laminar Flow dargestellt und mit einer Videoaufnahme dokumentiert werden.

Qualifizierte und nicht-qualifizierte Handschuheingriffe

Wesentlich ist außerdem die in Annex 1 formulierte Vorgabe, die Anzahl von Eingriffen über Isolator-Handschuhe zu reduzieren. Der pharmazeutische Anlagenbetreiber ist dazu verpflichtet, eine „authorized list“ zu erstellen, welche qualifizierte (Handschuh-)Eingriffe in den Fill- and Finish-Prozess enthält. Davon werden die so genannten nicht-qualifizierten Eingriffe unterschieden, für die Maschinenstörungen ein typisches Beispiel sind.

Ein weiterer grundlegender Aspekt des Annex 1 betrifft das Containment. Bei bestehenden klassifizierten B-Räumen, die weiter genutzt werden sollen, sind RABS-Anlagen weiterhin denkbar. Doch bei Neubauten dominieren Isolator-Anlagen ohnehin den Markt nahezu vollständig, so die Erfahrung bei Optima. Isolatoren müssen Grade-A-Bedingungen in den kritischen Zonen sowie einen unidirektionalen Laminar Flow erzeugen.

Annex 1: das Rüsten der Anlage und die Batch-Vorbereitung

Beim Handling der Füllnadeln und beim Einrichten des Produktpfads muss gemäß Annex 1 direkter Kontakt der Handschuhe mit produktberührenden Materialien vermieden werden (§ 5.5, §4.11). Optima hat hierfür vielfältige mechanische Lösungen entwickelt. Beispielsweise für das Handling der Rotationskolbenpumpen ab dem Autoklavieren, für Übergabesysteme ab dem RTP-Port, für Transportlösungen und mechanische Führungen im Isolator sowie für die Schnellfixierung von Komponenten und Formatteilen. Zudem lässt sich – unabhängig vom Füllsystem – eine Roboter-Lösung installieren, welche die Füllnadel in den Füllnadelhalter nahezu vollautomatisiert einsetzen kann.

Öffnen der RTP-Ports

Im selben regulatorischen Zusammenhang sind die RTP-Ports für den Transfer von Equipment, Materialien und Komponenten in die Grade A-Anlagenzone zu sehen. Hier sind zwei Lösungsvarianten verfügbar, um die RTP-Ports von außen öffnen zu können. Dies ersetzt die bisher übliche Vorgehensweise, den RTP-Port über einen Handschuheingriff von innen zu bedienen, was unter First-Air-Supply-Gesichtspunkten kritisch bewertet werden kann. Bei den neuen Lösungen handelt es sich entweder um manuell bedienbare Mechaniken oder um eine motorisierte vollautomatische Lösung, die von einem Dritt-Unternehmen stammt. Beide Lösungstypen wurden bereits mehrfach installiert.

Die Sortiertöpfe der Füll- und Verschließanlagen sind als direkt oder indirekt produktberührende Materialien gemäß Annex 1 zu sterilisieren (§ 5.5). Eine Bio-Dekontamination reicht nicht mehr aus. De facto wird ein Sortiertopf über offene Türen aus einer sogenannten Parkposition in den Isolatorbereich eingebracht. Zu diesem Zeitpunkt wird der Isolator nicht dekontaminiert sein.

Automatisiertes Handling-System für schwere Sortiertöpfe

Speziell für Hochgeschwindigkeitsanlagen mit schweren Sortiertöpfen hat Optima ein automatisiertes Handling-System mit Schwenkarm entwickelt. Der Schwenkarm übernimmt den autoklavierten Sortiertopf mit Abdeckung aus einer Position vor dem Isolator und transportiert ihn bei geöffneten Türen an die vorgesehene Position in der Anlage. Dies verbessert insbesondere die Arbeitsergonomie und senkt zugleich das Kontaminationsrisiko, da Handgriffe des Bedienpersonals an kritischen Bereichen der Sortiertöpfe entfallen. Zudem kann über eine Smoke Study der Frage nachgegangen werden, wie sich Partikel bei geöffneter Isolatortür und bestehendem Überdruck beim Einbringen des Sortiertopfs in den Isolator verhalten.

Die folgende Option wurde allein vor dem Hintergrund des § 8.16 (s.u.) entwickelt: Verifiziergewichte werden in der Batchvorbereitung auf allen Wägezellen einzeln platziert. Bislang wurden diese Gewichte über einen Handschuheingriff mit Hilfe von Pinzetten manuell bewegt. Eine automatisierte Lösung setzt nun die Gewichte automatisiert auf den Wägezellen zur Kalibrierung ab und entfernt diese anschließend wieder.

Da alle Tara- und Bruttowägezellen sowie die Redosing-Wägezellen einzeln kalibriert werden müssen, entfallen mit dem neuen System zahlreiche Handschuheingriffe. Auch eine dynamische Prüfung findet statt.

Annex 1: Auswirkungen auf den Füll- und Verschließprozess

Mit § 8.16 sollen insbesondere manuelle Eingriffe des Bedienpersonals in den Prozess wo immer möglich eliminiert oder reduziert werden. Dies beinhaltet auch die qualifizierten, erlaubten Eingriffe, die in einer „authorized list“ geführt werden. (Zugleich ergibt sich aus § 8.16 auch, dass Handschuheingriffe weiterhin erlaubt sind, sofern diese Abläufe risikobasiert analysiert und in der CCS stringent begründet werden können.) Diverse Lösungsoptionen tragen dieser Anforderung Rechnung.

Im Verarbeitungsprozess können sogenannte manuelle An- und Leerfahrrahmen oder automatisierte Leerfahrschieber zum Einsatz kommen. Mit diesen Vorrichtungen werden Behältnisse am Auslauf von Waschmaschinen bzw. eingangs am Sterilisiertunnel zu Beginn und am Ende eine Batches gleichmäßig verteilt, um eine sichere konstante Sterilisation gewährleisten zu können. Diese Entnahme der Leerfahrschieber in A-Umgebung wurde bislang über Handschuheingriffe manuell durchgeführt. Zudem wären hier nun, aufgrund des First-Air-Prinzips des Annex 1, alle Behältnisse zu verwerfen, über denen ein manueller Vorgang über Handschuheingriffe ausgeführt wurde. Mit dem automatisierten Leerfahrsystem entfallen Handschuheingriffe und es müssen an dieser Stelle keine Behältnisse ausgeschleust werden.

Eine weiteres Novum ist das automatisierte Entfernen falsch ausgerichteter Stopfen in Zuführbahnen. Eine neue Funktionseinheit besteht aus einem Roboterarm, der mit autoklavierbarem Picker und Nadel ausgerüstet und mit KI ausgestattet ist. Diese Lösung, die sich auch für Hochleistungsanlagen eignet und Stillstandszeiten stark reduziert, wird ausführlicher auf Seite 22 vorgestellt.

Die bereits erwähnten Lösungen für das Öffnen der RTP-Ports am Isolator über dessen Außenseite lassen sich um automatisiert schwenkbare Rutschen für die Stopfenzuführung ergänzen. Während der Öffnung des RTP-Ports wird in diesem sensiblen Bereich potenziell die Laminar-Flow-Strömung bzw. der First-Air-Supply kurzzeitig beeinflusst. Da es sich um indirekt produktberührende Teile handelt, müssen Rutschen gemäß Annex 1 autoklaviert werden.

Eine optimierte Lösung hat Optima für das Entnehmen der zweiten, auf den Behältnissen aufliegenden Tyvek-Abdeckungen entwickelt. Zuvor wölbten sich die Tyvek-Papiere beim automatisierten Abnehmen an den äußeren Enden nach unten, was das potenzielle Abladen von Partikeln ins Nest und in die offenen Behältnisse begünstigte. Die neue Lösung greift mit Saugern an den äußeren Rändern des Tyvek-Papiers, sodass eine durchgängig ebene Papierfläche entsteht. Durch De-Ionisierungsstäbe wird zudem sichergestellt, dass sich das Tyvek-Papier nicht statisch auflädt, sich dort Partikel ansammeln und ungleichmäßig abgegeben werden. Das Risiko einer Partikelbelastung in Behältnissen ist minimiert.

Annex 1: Monitoring und Prozesskontrollen

Füll- und Verschließprozesse sowie Handschuheingriffe sind zu überwachen. In Hinblick auf Annex 1 sind verschiedene Aspekte des Monitorings zu beachten oder bieten Optimierungspotenziale.

„Preuse Post Sterilisation Integrity Tests“, kurz PUPSIT, sind für Produktfilter mit Annex 1 neu verpflichtend durchzuführen (§ 8.82 ff.). Verschiedene Aspekte und Vorgehensweisen sind für diese Integritätstests definiert. So etwa, dass die Porengröße der Produktfilter maximal 0,2 bzw. 0,22 μm betragen und ein Test „in-place“, also in eingebautem Zustand in oder an der Anlage, durchgeführt werden muss. Weitere Regelungen sind spezifiziert und es wird darauf hingewiesen, dass Tests in ihrer Planung und Ausführung tiefes Prozessverständnis erfordern (§ 8.87). Um dabei ein hohes Maß an Sicherheit in der Ausführung und eine rationelle Vorgehensweise zu erzielen, bietet Optima PUPSIT-Testsysteme mit hohem Automatisierungsgrad an.

In bestehenden Füll- und Verschließanlagen werden für das Monitoring der potenziellen Keimbelastung üblicherweise Agarplatten genutzt. Diese müssen in vorgegebenen Intervallen über Handschuheingriffe entnommen bzw. gewechselt und anschließend entsprechend den Vorgaben bebrütet werden. Diese bekannte Vorgehensweise führt zu zahlreichen manuellen Handschuheingriffen. Der neue Biofluoreszenz-Partikeldetektor Biotrak arbeitet ohne Agarplatten. Dieser misst die potenzielle Keimbelastung kontinuierlich in Echtzeit. Nach regulatorischer Anerkennung können damit sämtliche Handschuheingriffe des Agarplatten-Systems entfallen. Inzwischen hat Optima erste Kundenanlagen ausschließlich mit dem neuen System ausgerüstet. Mit kontinuierlichen Messungen und Auswertungen in Echtzeit können zudem, im Falle einer Detektion, Produktverluste erheblich minimiert werden. Alternativ dazu ist ein Single-Use-System verfügbar, welches das Handling der Agarplatten über die Handschuheingriffe vereinfacht.

Für die Handschuheingriffe an Isolatoren sieht Annex 1 Dichtigkeitstests vor, die mindestens zu Beginn sowie am Ende eines Batches oder einer Kampagne oder häufiger durchgeführt werden müssen (§4.21). Darüber hinaus hat der Anlagenbetreiber in seiner CCS zu definieren, wie häufig Handschuhe an Isolatoren ersetzt werden. Auch die Vorgehensweise bei Dichtigkeitstests sowie bei der Bio-Dekontamination für die Handschuheingriffe werden beschrieben (§ 4.22). Beispielsweise müssen hier Spreizer die Finger der Handschuheingriffe voneinander trennen. Optima bietet für das Überprüfen der Integrität der Handschuhe spezielle Handschuhprüfsysteme. Messdaten werden hier für die Dokumentation per WLAN ins Batch-Protokoll übertragen. Die korrekte Zuordnung von Prüfscheibe, Handschuh-Port sowie Handschuh geschieht mittels RFID-Technologie.

Da in absehbarer Zeit Handschuheingriffe nicht vollständig aus dem Aseptic Processing eliminiert werden können, können Kamerasysteme eine sinnvolle Ergänzung sein. Hochgeschwindigkeitskameras mit Ringspeicher sind darauf ausgelegt, Prozesse an den Arbeitsstationen kontinuierlich aufzuzeichnen und mit Zeitversatz wieder zu löschen. Jedoch wird bei einem Anlagenstopp die Sequenz vor und nach einem Handschuheingriff oder bei einem anderen Fehler automatisch dauerhaft gespeichert. Damit lässt sich die Kritikalität eines Prozesseingriffs und dessen potenzielle Auswirkungen auf die pharmazeutische Qualität (nachträglich) beurteilen und dokumentieren. Kamerakontrollen können außerdem bei der Fehleranalyse und Prozessoptimierung helfen.

Fazit: Modularität für mehr Auswahl

Der Annex 1 hat vielfältigen Einfluss auf das Fill and Finish bei pharmazeutischen Verarbeitern. Neue technische Lösungen für die Verarbeitungsprozesse, jedoch auch für das Rüsten und das Monitoring sind erforderlich – sofern nicht eine alternative Vorgehensweise in der CCS stringent begründet werden kann. Optima bietet dazu vielfältige Lösungen, die ganz im Sinne der Anlagenmodularität Wahlmöglichkeiten eröffnen.

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