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Validierung Streng nach Rezept

Redakteur: Redaktion PROCESS

Die Komplexität im pharmazeutischen Produktionsprozess steigt im zunehmenden Maße – und somit auch die Anforderungen an die Validierung. Innovative Wägesysteme, die für den rezepturgenauen Herstellprozess und dessen Dokumentation verantwortlich sind, müssen sich diesen Herausforderungen stellen.

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Sartorius AG

Die Komplexität im pharmazeutischen Produktionsprozess steigt im zunehmenden Maße – und somit auch die Anforderungen an die Validierung. Innovative Wägesysteme, die für den rezepturgenauen Herstellprozess und dessen Dokumentation verantwortlich sind, müssen sich diesen Herausforderungen stellen. Im engen Dialog zwischen Pharmahersteller und Zulieferer gelang es, den Validierungsprozess für Wägesysteme erheblich zu vereinfachen, ohne die Sicherheit im pharmazeutischen Prozess zu gefährden. In pharmazeutischen Prozessen kommt es neben den hohen Anforderungen an die Hygiene auch auf die Wirtschaftlichkeit an.

Die beste Voraussetzung dafür ist ein effizienter Materialfluss durch den Prozess verknüpft mit dem dazugehörigen Datenfluss. Wägesysteme spielen bei diesen Aufgaben eine wichtige Rolle. Sie begleiten den Prozess von der Überprüfung der Rohstoffe im Wareneingang über die rezepturgenaue Dosierung der Wirkstoffe und Zuschlagstoffe bis hin zur Endkontrolle im Verpackungsprozess. Die Waage liefert genaue Informationen über Mengen und Besonderheiten des Produktes und sorgt für eine ordnungsgemäße Dokumentation.

Bis ein Wägesystem jedoch diese Aufgabe auch im Sinne der FDA übernehmen kann, ist die Konformität mit allen Regularien sicherzustellen. Je komplexer der Produktionsprozess, desto schwieriger wird die Installations- und Prozessvalidierungsphase. Von Vorteil ist es daher, wenn Material- und Datenfluss im Paket gestaltet sind und ein Teil der Prozessvalidierung auf den Anbieter verlagert wird. Im engen Gedankenaustausch zwischen Pharmahersteller und Zulieferer lässt sich der Validierungsprozess in der Komponenten- und Datenkette vereinfachen und zeitlich reduzieren.

Breites Anlagenspektrum

Typisch für die Wägeaufgaben in einem pharmazeutischen Produktionsprozess ist ein breites Spektrum an Produktionstechniken und Produktionsanlagen. Eine der wichtigsten Aufgaben ist das präzise Abwägen und Abfüllen verschiedener Produkte - ganz gleich, ob im Tonnen- oder im Mikrogrammmaßstab für die spezifischen Formulierungen. Wird zum Beispiel ein bestimmtes Kulturmedium nachgefragt, wird dafür eine Rezeptur erstellt, nach der in der Abfüllstation abgefüllt wird. Diese präzise bemessenen ‚Prozessanweisungen’ durchlaufen danach die verschiedenen Stufen des Herstellungsprozesses bis hin zum gewünschten Endprodukt.

Die Rezeptur (Formulating/Dispensing) ist die Basis für die Herstellung des pharmazeutischen Produktes. Diese enthält nicht nur die Vorgaben für die APIs (Active Pharmaceutical Ingredients), sondern auch die Menge der Füll- und Zuschlagstoffe. Alle Abläufe von der Qualitäts-kontrolle am Eingang bis hin zu jedem einzelnen Produktionsschritt müssen schriftlich fixiert und nachvollziehbar sein. Qualifizierte und validierte EDV-unterstützte Einwaagesysteme, die 21 CFR part 11 konform sind, helfen dem Anwender bei dieser Aufgabe.

In den Produktionsprozessschritten sind Kontaminationen bzw. Crosskontaminationen mit Fremdstoffen auszuschließen. Das ist durch hygienisches Anlagendesign (HACCP, EHEDG) und leichte Reinigbarkeit zu gewährleisten und zu dokumentieren. Dem Reinigungsverfahren kommt dabei eine besondere Verantwortung zu: Einen wichtigen Part nimmt die Anordnung der Einwaageräume ein, die abhängig vom Materialfluss sowie der Einbindung in Zonenkonzepte und Schleusen sind. Dies sollte im Vorfeld bei der Planung der Gesamtanlage berücksichtigt werden. Aufbauend auf diesen Anforderungen wurde mit namhaften Pharmafirmen ein vertikales Wägeraumkonzept entwickelt, welches:

  • die FDA-Anforderungen hinsichtlich der verwendeten Werkstoffe, Oberflächenrautiefe und -beschaffenheit und Reinigungsfähigkeit erfüllt,
  • bezüglich Handhabung bei Betrieb und Reinigung den Anforderungen nach NIOSH (Internationale Organisation für Sicherheit und Arbeitsschutz) entspricht,
  • über eine GMP-konforme Hard- und Software verfügt,
  • reproduzierbare Wägeergebnisse erzielt und so die Prozesserfordernisse des Kunden hundertprozentig erfüllt und
  • sich - wenn erforderlich - in Übereinstimmung mit den neuesten Atex-Bestimmungen für explosionsgefährdete Bereiche eignet.

Das Konzept trägt allen Anforderungen der pharmazeutischen Produktion Rechnung und ist inzwischen in der Praxis erprobt. Es unterteilt sich in drei Abschnitte Rezeptur (Pharma_Line), Datenerfassung (GMP_Connect) und Rezepturkontrolle (Pro_Mix Pharma).

Dokumentation als Basis

Der Wägeraum besteht aus der Wägekabine mit Waagen und Wägeplattformen sowie einem Weighing Display. Die Waagen müssen sowohl den geeigneten Messbereich als auch die geforderte Genauigkeit aufweisen. Zu den Bestimmungen gehört außerdem, dass die Wägesysteme regelmäßig kalibriert und dokumentiert werden müssen. Zur Dokumentation aller Vorgänge, sei es für die Kalibrierung oder für die Verwiegung, benötigt man eine Software für die Datenübertragung (GMP_Connect) sowie die entsprechende Hardware (PC, Keyboard, Barcode Identification (or RFID), Printer).

Für die Rezepturverwaltung ist zudem eine leistungsfähige Software (ProMix) nötig. Alle Systeme müssen sich an die übergeordneten Betriebsführungssysteme, wie MES oder ERP-Systeme anbinden lassen. Prinzipiell sind die Wägeplattformen und die dazugehörigen elektrischen Komponenten, wie Anzeigetafeln oder Kabel für den Einsatz in der pharmazeutischen Herstellung geeignet, da sie keine Partikel emittieren. Dennoch benötigt die anspruchsvolle Branche ein besonderes Hygienic Design der Wägesysteme nach EHEDG:

  • vergütete und elektropolierte Edelstähle mit Ra<0,8um, um Cross-Kontamination zu vermeiden; glatte Oberflächen verringern die Belagbildung, die Haftung von Produktresten und erhöhen die Effektivität der Reinigung,
  • Rahmen und Gehäuse müssen ebenfalls aus hochwertigen Edelstählen gefertigt sein, um Korrosion und Kontamination zu vermeiden,
  • geputzte Schweissnähte,
  • keine Spalten,
  • leichtes Reinigen durch Fahrwerk oder Liftmechanismus, der gleichzeitig bedienerfreundlich ist sowie
  • Umsetzung gültiger Anforderungen an das Handling zur leichten Reinigbarkeit.

Die Edelstahl-Wägeplattformen IF Pharmaline von Sartorius erfüllen die FDA-Anforderungen hinsichtlich der Werkstoffe, Oberflächenrauigkeit und der Reinigungsfähigkeit. Die hochwertig verarbeiteten Durchfahrwaagen sind in Edelstahl 304 bzw. 316Ti, mit abgerundeten Ecken, ausgeführt und stehen ebenfalls mit elektropolierter Oberfläche (Ra<0,4 µm) zur Verfügung.

Heben mit einem Finger

In der Regel wird nach jedem Einwaageauftrag die Waage gereinigt, um eine Kontamination nachfolgender Aufträge zu vermeiden. Besonders anfällig für Partikel und eine Verkeimung bilden die Unterseiten der Wägebrücken. Daher kommt es hier auf die leichte Zugänglichkeit des kritischen Bereiches an. Sämtliche Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen sind in Reinigungsprotokollen zu dokumentieren.

Im Dialog mit den Pharmaingenieuren und Experten der Qualitätssicherung wurde aus diesem Grund die Bodenwaagen extra flach konstruiert. Dadurch eignen sich die Durchfahrwaagen optimal für die Behälterverwiegung in pharmazeutischen Reinräumen, in denen Grubenwaagen aufgrund der Hygienevorschriften nicht zulässig sind. Sie benötigen nur noch 1 inch Aufbauhöhe; bei Bodeneinbau ist keine Auffahrrampe mehr nötig. Das Liftsystem besteht komplett aus Edelstahl, ist einfach in der Handhabung und mit geringer körperlicher Belastung durch spezielle Gasdruckzylinder zu bedienen. Dies ist besonders wichtig, wenn der Boden unter der Waage gereinigt werden muss und es wegen beengter Platzverhältnisse nicht möglich ist, die Waage von ihrem Standort zu entfernen.

Vollständige Datenerfassung

Die Datenerfassung von der Waage zum PC (Wiegesoftware) muss folgende Regularien erfüllen: Für die Rückwärtskontrolle müssen einschaltbare Alibispeicher vorhanden sein, um die einzelnen Wägewerte/-daten für jeden einzelnen Wägeplatz systemunabhängig zu archivieren. Die Datensicherheit nach FDA 21 CFR Part 11 ist sicher zu stellen und eine Übergabe der einzelnen Wägewerte von der Waage an die Control Recipe Destination nach Prüfung auf Gültigkeit nach technisch bekannten Verfahren zu gewährleisten. Ferner sind Templates zur Integration in die Prozessvalidierung bereit zu stellen. Die (auch für andere Anwendungen) einsetzbare Datenübertragungssoftware GMP_Connect wurde zusammen mit einem namhaften Pharmakunden entwickelt.

Validierte Rezepturkontrolle

Auch beim Handling durch den Anwender (User Interface) sind Regeln einzuhalten, die im System einzurichten sind:

  • FDA 21 CFR Part 11 compliance,
  • elektronische Unterschriften,
  • Freigaben nur nach Berechtigungsprüfung (Personal, Komponenten, Gebinde),
  • automatisch bedienspezifische Sprach-einstellung des User Interfaces,
  • Hinweise zum Bedienerschutz/Verfahrensvorschriften (Schutzbrille, Atemmaske, Explosionsgefahr),
  • Einwaagehilfe (Einwaagebalken mit gelb-grün-rot-Markierungen),
  • Quittierungsprüfungen.

Die für die Processvalidierung beim Pharmahersteller erforderliche Equipment Qualification Documentation ist für das Gesamtpaket in regularienerfüllender Ausführung (Papier, CD) bereitzustellen. Das betrifft die Hard- und Software.Auch ohne ein MES/ERP-System ist die Software Pro_Mix Pharma als eigenständiges Softwarepaket einsetzbar. Sie umfasst die Module:

  • Wareneingangsmodul (Lagerverwaltung, Chargenverwaltung),
  • Wiegemodul (Rezeptdurchführung),
  • Datenverwaltungs- und Datenarchivierungsmodul (Rezepturen, Artikelstammdaten, Auftragsplanung).

In Feldebene (Waagen, Barcodeleser, RFID, Drucker) und MES-/ERP-Ebene sind physikalische Datenschnittstellen vorhanden und nachrüstbar, etwa um Gebinde über Barcodes zu identifizieren.

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