Schritt für Schritt

Validierung Schritt für Schritt

08.02.2007Redakteur: Redaktion PROCESS

Um den Anforderungen an Wasseraufbereitungs- und -verteilsysteme gerecht zu werden, wird bei Planung und Bau einer Anlage nach dem Prinzip der Qualifizierung bzw. Validierung vorgegangen. Diese Programme sind abhängig von den Definitionen der Anwender und ihrem Produkt. Daher muss individuell überlegt werden, welche Elemente notwendig und sinnvoll sind.

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Im Amerikanischen besteht die Validierung aus mehreren Qualifizierungsschritten. Im deutschen Sprachraum gibt es unterschiedliche Ansätze: Validierung wird entweder (wie im Amerikanischen) als Überbegriff für alle Qualifizierungsphasen (DQ, IQ, OQ und PQ) verwendet, oder aber als der Teil, der an die Qualifizierung (DQ, IQ und OQ) anschließt, also die PQ oder PV (Performance Qualification oder Performance Validation). Dazu kommen die Reinigungsvalidierung und ein System der Änderungskontrolle. Dies sollte vor Start der Validierungsarbeiten im VMP (Validation Masterplan) festgelegt werden.

Grundlagen undrechtliche Begriffe

Folgende Regelwerke sind beim Bau von Wasseranlagen für die Pharmaindustrie zu berücksichtigen:

Arzneimittelgesetze,
Arzneimittelbücher,
Pharmabetriebsverordnung,
EG-GMP-Leitfaden (Annex 15),
Richtlinie 91/356/EWG,
Trinkwasserverordnung,
GMP-Richtlinien der WHO, EG, PIC, FDA,
FDA Code of Federal Regulations 21 Part 210, 211.

Außerdem existieren Richtlinien und Empfehlungen von Organisationen, die sich um die Interpretation der gesetzlich festgeschriebenen Vorgaben kümmern, u.a.:

ISPE Baseline (z.B. Water and Steam, Commissioning and Qualification),
EMEA Note for Guidance on quality of water for pharmaceutical use,
PIC Dokumente,
Aide mémoire,
CH Note for Guidance on Validation,
FDA Guide to Inspection (z.B. Guide to inspection of high purity water systems (1993), Guide to inspection of validation documentation (1995)).

Zur Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit muss ein pharmazeutischer Hersteller ein (gesetzlich gefordertes) Qualitätssicherungssystem vorweisen können.

Ein Teil dieses Systems ist die Qualifizierung. Sie muss den Nachweis erbringen, dass die eingesetzten Anlagen oder Geräte für ihre Zwecke geeignet sind und die damit hergestellten Arzneimittel die erforderliche Qualität haben.

In Deutschland fordert die Pharmabetriebsverordnung (PharmBetrV) in Artikel 3, Absatz 1 eine Überprüfung auf Eignung „soweit die Betriebsräume und ihre Einrichtungen für Herstellungsvorgänge verwendet werden, die für die Arzneimittelqualität von entscheidender Bedeutung sind“. Für die Schweiz (seit 1. 1. 2002 die Swissmedic „Schweizerisches Heilmittelinstitut“) übernimmt das schweizerische Heilmittelgesetz die Pharmacopoea Europaea in das Bundesrecht. Es behält sich jedoch vor, in der Pharmacopoea Helvetica zusätzliche Vorschriften zu erlassen.

Die Herstellung von Arzneimitteln ist in der „Verordnung über die Bewilligung im Arzneimittelbereich“ (AMBV) geregelt. Darin wird in Artikel 3 e) gefordert, für den Antrag einer Herstellungsbewilligung nachzuweisen, dass „Räumlichkeiten und Ausrüstung, welche die Qualität der Arzneimittel beeinflussen können, qualifiziert werden“, sowie „Herstellungs-, Prüf- und Reinigungsverfahren validiert sind“. In den USA ist Prozessvalidierung eine Anforderung gemäß 21 CFR Part 210 und 211 (Good Manufacturing Practices Regulation for Finished Phamaceuticals).

In der „Guideline on General Principals of Process Validation“ von Mai 1987 werden Validierungskonzepte und Elemente der Validierung diskutiert. Darin sind Begriffe wie Installationsqualifizierung oder Performance Qualifizierung für Prozess und Produkt aus Sicht der FDA dargestellt. Die FDA erwartet, dass grundsätzlich eine Dokumentation vorweisbar ist, aus der hervorgeht, dass adäquate wissenschaftliche Methoden verwendet wurden, um die Qualität der Medikamente zu gewährleisten. Die USP schreibt vor, die kritischen Prozessparameter und deren Grenzen während des Betriebes zu definieren. Das geforderte Validierungsprogramm umfasst eine Prüfung von Design, Installation, Funktion und Leistung der Ausrüstung. Gefordert werden die Schritte IQ, OQ und PQ. Ein genauerer Ablauf ist in USP 27 vorgeschrieben.

Aufbau und Vorgehensweise bei Qualifizierungen

Die Mindestanforderungen an die Qualifizierung/Validierung sind also je nach Land und Organisation unterschiedlich. Ein Vorschlag findet sich im „FDA-Guide to Inspections of Validation Documentation“ vom Oktober 1995. Die grundlegenden Elemente einer Validierung sind in acht Punkten zusammengefasst, die weder abschließend noch verbindlich sind. Diese Punkte zeigen den ursprünglichen Grundgedanken und werden im Dokument detaillierter beschrieben:

Definition der Ziele,
Durchführung von Prüfungen,
Dokumentation der Ergebnisse,
Verifikation der Richtigkeit,
Vergleich mit den Prüfkriterien,
Auflistung der Schlussfolgerungen,
Bescheinigung - Genehmigung der Ergebnisse,
Durchführung periodischer Bewertungen.

Auch im EG-GMP-Leitfaden (Annex 15) wird definiert, was man von den Herstellern erwartet:Planung der Validierung; das Ergebnis dieser Planung ist der Validierungsmasterplan (VMP) oder ein ähnliches Dokument.

Die Qualifizierung setzt sich aus den Schritten Design Qualifizierung, Installationsqualifizierung, Funktionsqualifizierung und Verfahrensqualifizierung zusammen.

Systematische Vorgehensweise

Die Christ Water Technology Group hat zusammen mit ihren Töchtern ein System zur Qualifizierung und Dokumentation entwickelt, das den Anforderungen der verschiedenen Vorgabewerke gerecht wird. Es ist ein modulares System, das es erlaubt, auf unterschiedliche Ansprüche der Kunden, wie GAMP-konforme Qualifizierung, einzugehen, und das lückenlos in das Qualitätsmanagementsystem nach ISO 9001 eingebunden ist.

Zunächst werden im Design Review (DR), oder auch Designqualifizierung genannt, die während der Designphase erstellten Dokumente anhand der Anforderungen der Vorgabedokumente geprüft. Eine Spezifikation erfolgt nach Detailkonstruktionen und Werkstoffen; mechanische und elektrische Leistungsanforderungen sowie die erforderliche Mess- und Regeltechnik werden festgelegt.

Vor der Umsetzung erteilt der Kunde die Freigabe. Damit dient die während der Designphase erstellte Dokumentation als Grundlage für alle nachfolgenden Tätigkeiten.

Die Installationsqualifizierung dokumentiert, dass die Installation der kritischen Ausrüstungsgegenstände und -systeme mit den genehmigten Design-Dokumenten übereinstimmt. Die IQ wird nach Abschluss der Montage durchgeführt. Im Anschluss an die technische Inbetriebsetzung folgt die Funktionsqualifizierung. Nach der Kalibrierung lässt sich die Funktion der Anlage beurteilen: Absicherungen werden überprüft, Soll- und Ist-Werte der Betriebsparameter verifiziert und Aktoren, also Schalt- und Alarmfunktionen, auf ihre Funktionalität getestet. Der Factory Acceptance Test (Werkstatt-Test/FAT) findet bei Christ werkseitig statt.

Folgende Dokumente werden dafür erstellt:

das FAT-Protokoll, in dem die allgemeine Vorgehensweise vorgestellt wird;
das FAT-Test Dokument, in dem die eigentlichen Tests beschrieben sind und ihre Durchführung dokumentiert wird;
die FAT-Liste, in der Tests vermerkt sind, die während des FAT nicht oder nur teilweise durchgeführt werden können;
der FAT-Report, in dem eine kurze Zusammenfassung zum FAT enthalten ist, sowie die bei Beendigung
des FAT unerledigten Punkte aufgezählt werden.

Der Factory Acceptance Test zeigt, dass die Anlage korrekt installiert und funktionsfähig ist. Es findet ein Testlauf statt, in dem die Grundeinstellungen vorgenommen werden. Gemäß EG-GMP-Leitfaden werden im IQ-Teil des FAT die Installation mit Zeichnungen und Spezifikationen überprüft, Konstruktionsmaterialien verifiziert und die Dokumente zur Anlage zusammengetragen. Immer unter der Einschränkung, dass die Anlage noch nicht an ihrem Bestimmungsort aufgestellt ist und sich dadurch Details, wie die Abwasseranschlüsse, nicht überprüfen lassen.

Der Site Acceptance Test findet beim Kunden am endgültigen Aufstellort der Wasseraufbereitungsanlage statt, nachdem alle Anlagenteile miteinander verbunden und verkabelt sind. Einige der Tests zur Installationskontrolle werden während des FAT durchgeführt. Diese Punkte sind dann im FAT dokumentiert. Falls es als Ergebnis aus Tests Abweichungen zwischen der Dokumentation und dem Ist-Zustand der Anlage gibt, führen diese entweder zu Änderungen an der Anlage oder am Dokument.

Die Dokumente verfügen daher über einen Abschnitt „Revisionshistorie“, in dem die aktuelle Revision mit Änderungsgrund und -datum hinterlegt ist. Die IQ soll zeigen, dass die Anlage am endgültigen Aufstellort korrekt installiert ist. Korrekt bedeutet:

gemäß den vorgegebenen mechanischen und automationstechnischen Spezifikationen installierte Komponenten,
Komponenten sind gemäß Rohrleitungs- und Instrumentierungsschemata (P+I) eingebaut und nummeriert,
Überprüfung notwendiger Dokumente, wie Betriebsanleitung, Wartungsplan, Zertifikate und Schweißdokumentation.

Die OQ soll zeigen, dass die Anlage gemäß den Vorgaben der Logikunterlagen arbeitet und Wasser in der vorher definierten Menge und Qualität liefert. Für das Testdokument wird grundsätzlich das gleiche Layout verwendet. Nach Abschluss aller Qualifizierungsphasen wird analog zum Mastervalidierungsplan ein Mastervalidierungsbericht erstellt. Darin sind die Ergebnisse der durchgeführten Arbeiten beschrieben und ausgewertet. Abweichungen vom Plan sind zu begründen und formell zu genehmigen.

Erhalt des Validierungsstandes

Verschiedene Maßnahmen sind notwendig, um den Validierungsstand nach Abschluss der Qualifizierungsarbeiten zu erhalten:

regelmäßiges Monitoring der Anlagenleistung und der Wasserqualität,
Führen eines Anlagen-Logbuches,
periodische Wartung und Instandhaltung,
periodische Rekalibrierung der Messgeräte,
Auswertung von OOS-Vorkommnissen (Out Of Specification),
ständige Aktualisierung der Qualifizierungsdokumentation,
Revalidierung oder Teilvalidierung von geänderten Anlagenteilen,
Änderungskontrolle über die Anlage (Change Control Procedure).

Abschließend ist anzumerken, dass die Verantwortung für die Qualifizierung der Anlagen und Geräte im Herstellungsbereich der Herstellungsleiter trägt. Ein modulares Qualifizierungskonzept für Wasseraufbereitungssysteme im Pharma- und Life Sciences-Bereich soll helfen, dieser Verantwortung und den daraus entstehenden Anforderungen gerecht zu werden. Dies hat sich bereits vielfach bei Anwendungen und auch bei behördlichen Audits bewährt.

Um den weiter steigenden Kundenbedürfnissen und neuen GMP-Regelwerken gerecht zu werden, müssen dieses Konzept ständig weiter entwickelt und neue Anforderungen integriert werden.

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