Doch Datensilos aufzulösen ist nicht leicht, trifft man doch in den Firmen auf gewachsene Strukturen und ein „Mindset“ das gegen Veränderungen häufig resistent ist. Trotzdem lohne sich die Anstrengung in Richtung „Nexgen PQS“ aufzubrechen, meint der Deloitte-Mann und hat auch gleich ein paar Praxisbeispiele parat. QMS-Content zu zentralisieren und den Datenwust mittels KI auszuwerten könne sich z.B. beim Abweichungsmanagement lohnen und zu besseren Rohmaterialien führen. Und ein Prozessbasiertes QS-System erleichtere die Erstellung kontextualisierter SOPs: In einem Einzelfall konnte die Zahl der SOPs von 150 auf 50 reduziert werden.

Wer braucht den Annex 21?

Wie gelangt man von der Vision zukünftiger Qualitätsmanagementsysteme zu sehr irdischen Problemen wie dem Import von Medikamenten? Bei der GMP-Konferenz brauchte es dazu lediglich einen Referentenwechsel. Und der hatte es in sich. Es kommt wahrscheinlich eher selten vor, dass ein Inspektor auf die Frage: braucht man dieses Dokument? mit einem spontanen Nein! antwortet.

Rico Schulze vom Sächsischen Staatsministerium für Soziales und Gesellschaftlichen gehört definitiv dazu. Nur wenige haben sich vermutlich so intensiv mit dem Import von Arzneimitteln beschäftigt wie Schulze, der 18 Jahre lang als ehemaliger GDP-Inspektor in der Arzneimittelüberwachung eine Meinung zu ziemlich jedem Annex in diesem Umfeld hat.

Den Annex 21, gerade erst unter großen Geburtswehen verabschiedet, findet er jedenfalls überflüssig. Vieles was im Annex 21 stehe, sei an anderer Stelle bereits geregelt. Die Tatsache, dass obwohl zum Start der Revisionsbemühungen so vorgesehen, Wirkstoffe explizit vom Annex 1 ausgeschlossen sind, auch ATMPs tauchen im Annex nicht auf, kritisiert er. Angesichts der großen Menge an API, die jedes Jahr nach Deutschland importiert werden, sei beides sehr wichtig.

Vom Annex 21 zum Annex 1

Da ist der Annex 1 geradezu ein Kontrastprogramm. Unnötig findet den wohl keiner. Eher im Gegenteil: kaum eine Revision hat in den letzten Jahren so viel Staub aufgewirbelt wie die der „Bibel“ der Sterilfertigungung. Rund um den Globus arbeiten Pharmaunternehmen damit und nicht immer werden die Inhalte von Behörden und Industrie gleich interpretiert. „Es gibt nicht die Behörde und die Industrie,“ betonte Dr. Jörg Zimmermann.

Ob Biotechunternehmen, KMUs oder Big Pharma, jeder verfolge andere Interessen und auch kulturell gingen Länder sehr unterschiedlich mit Vorgaben um. Während die eine Nation kritisch hinterfragt, ist die andere bestrebt Paragraphen eins zu eins umzusetzen. Und die Qualitätsreife der Länder sei ebenfalls sehr unterschiedlich – reiche vom risikobasierten Ansatz bis zu den berühmten drei Validierungschargen.

Alles in allem eine komplexe Gemengelage für ein globales Dokument, das in 98 Ländern angewendet werde und damit jede Menge Fallstricke berge, betont Zimmermann. Der Chair des International Board of Directors der ISPE ist Vice President/Bereichsleiter Development Service bei Vetter Pharma-Fertigung. Kaum einer ist so vertraut mit der Entstehungsgeschichte des Annex 1, wie er.

Die lange Geburt des Annex 1

Und diese Historie reicht schon ein paar Jahre zurück, nämlich bis 2017, als die erste Überarbeitung veröffentlicht wurde. Schon die Zahl der Kommentare lässt erahnen, welche Welle der Aufregung damals durch die Pharmaindustrie wogte: 142 Kommentarsätze von Firmen und Organisationen und über 6213 Einzelkommentare – zum Teil widersprüchlich und redundant. Eine Geduldsprobe für die ISPE, die hier eine führende Rolle übernommen hatte.

Trotzdem kristallisierten sich mehrere Kritikpunkte heraus, z.B. das Fehlen einer einheitlichen Sprache und eines systematischen Aufbaus, ein widersprüchliches Glossar sowie technische Unklarheiten zur Reinraumqualifizierung und -monitoring. Auch dass RAPS und Isolatoren in einem Paragraphen abgebildet wurde, stieß auf Widerspruch ebenso wie der Umgang mit „Pre-use, post-sterilization und integrity testing“, PUBSIT abgekürzt. Mittlerweile haben sich die Wogen geglättet.

Kontaminationsverhinderung als übergeordnete Strategie

Vieles sei im zweiten Draft (Überarbeitung und Veröffentlichung 2020) ausgeräumt worden, sagte Zimmermann. Den durften im Übrigen nur noch ausgewählte Stakeholder kommentieren und auch nur zu bestimmten Kapiteln.

Seit August 2022 ist der Annex 1 öffentlich, die endgültige Umsetzung ist jetzt für 2023 geplant und spätestens dann geht es ans Eingemachte. Denn der neue Annex 1 führe den Begriff der Kontaminationsverhinderung ein, erklärt Zimmermann, die als übergeordnete konsolidierte Strategie gefordert werde. Im Originaltext heißt das Contamination Control Strategy. Contamination fokussiere klar auf die partikuläre und mikrobiologische Qualität, Control stehe für Steuerung, Begrenzung, Kontrolle und zwar vor und während und nicht hinterher. Das Wort Strategy lege einen klaren Schwerpunkt auf Planung und Ganzheitlichkeit.

Für die betroffenen Pharmaunternehmen beginnen nun die Detailarbeiten. Bei Vetter hat man einen Teil davon bereits erledigt. Zimmermann konnte bei seinen Anwendungsbeispielen immer wieder auf sein eigenes Unternehmen verweisen, so z.B. bei der Definition einer Kontaminationskontrollstrategie. In Ravensburg verfolgen die Verantwortlichen das Ziel ein Strategie-Dokument aufzusetzen, das einen holistischen Ansatz anstrebt basierend auf Methoden des Risikomanagements. Als Grundideen listet Zimmermann auf:

• die Verwendung existierender Werkzeuge des Risikomanagements,

• die Identifizierung möglicher Kontaminationsquellen in den Prozessen und

• die Überprüfung bestehender Kontrollmechanismen auf deren Effektivität.

Klare Empfehlung im Annex 1 für RABS und Isolatoren

Über Isolatoren und RABS als Barrieresysteme in der aseptischen Fertigung diskutiert in der Branche eigentlich keiner mehr. Auch der Annex 1 empfehle beide Technologien für den Herstellungsprozess, sagt Zimmermann. Lediglich wenn man davon abweicht, muss das in der CCS -Strategie entsprechend begründet sein.

Spannend auch das Kapitel über die „Sterilisation von Kontaktmaterialien“. Dazu gehören z.B. Füllnadeln und Pumpen in Abfüllmaschinen. Die bisher gängige Praxis der H₂O₂-Dekontamination reicht laut Annex 1 künftig nicht mehr aus. „H₂O₂-Behandlung ist Dekontamination, nicht Sterilisation,“ betont Zimmermann.

Vollständig automatisiert, so die Empfehlung im Annex 1, soll künftig das Be- und Entladen von Gefriertrocknern erfolgen. Das sei machbar, urteilt der Vetter-Experte. In seinem Unternehmen nutze man dazu einen Stäubliroboter.

Kritisch hingegen sieht er das Kapitel über PUPSIT = Pre Use Post Sterilisation Integrity Testing von Filtern. Das hält er für die Lösung eines nicht existenten Problems. Allerdings mahnt er Einigkeit der Branche an. Bei einer defekten Filtermembran gelte „Charge tot“.

Was bringt die Zukunft?

Und worauf muss man sich nun bei künftigen Inspektionen einstellen? Auf jeden Fall müsse das Contamination Control Strategy Dokument vorliegen, sagt Zimmermann. Er empfiehlt sich auf Interpretationsschwierigkeiten aufgrund kultureller Hintergründe und verschiedenen Niveaus der Qualitätsreife einzustellen, und nicht zuletzt könnte auch die wörtliche Auslegung zugunsten einer zielorientierten Auslegung des Annex 1 zu Kontroversen führen.

Alles in allem bleiben Detailumsetzungen nicht nur beim Annex 1 sondern auch bei allen anderen GMP-Regularien eine Herausforderung. Interpretationsfehler und Stolperfallen wird es weiterhin geben. Wodurch der GMP-Konferenz auch im kommenden Jahr die Themen nicht ausgehen dürften.

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