Darf’s einfacher sein?

Validierung Darf’s einfacher sein?

08.02.2007Redakteur: Redaktion PROCESS

Nach GMP müssen Pharmaunternehmen Räumlichkeiten, Apparate wie Zentrifugen und andere benutzte Ausrüstungsgegenstände nach schriftlich festgelegten Verfahren reinigen. Das geeignetste Verfahren ist auf Grund der regulatorischen Anforderungen, der unternehmenseigenen Expertise und des Stands der Technik im Apparatebau im Rahmen einer Reinigungsvalidierung zu wählen.

Anbieter zum Thema

JESSBERGER GmbH

PIERALISI Northern Europe B.V. NL Deutschland

Ruland Engineering & Consulting GmbH

Ferrum AG Werk Schafisheim

Gerade hier bringt eine Innovation im Bereich der vertikalen Schälzentrifugen Vereinfachungen.Hinter dem „Reizwort“ Reinigungsvalidierung steckt eine echte Herausforderung für den Pharmabetrieb, den Apparate- und den Anlagenbauer. Dabei geht es nicht nur um die bloße Erfüllung von Rechtsnormen. In erster Linie geht es um Arzneimittelsicherheit, aber auch um Realisierbarkeit und Wirtschaftlichkeit. Am Anfang jeder Reinigungsvalidierung steht der Validierungsplan, der sich in drei Phasen einteilen lässt. Der Anbieter von Zentrifugen-Technik kann in allen drei Phasen einen wesentlichen Beitrag leisten, um die Realisierbarkeit und Wirtschaftlichkeit zu erhöhen. Die drei Phasen lassen sich kurz etwa so umschreiben:

Betriebliche Statusaufnahme der geplanten Produktionslinie: Dabei geht es um die Frage, welche Wirk- und Hilfsstoffe produziert oder eingesetzt werden sollen. Einen wesentlichen Einfluss auf die Wirtschaftlichkeit hat die Häufigkeit des Produktwechsels. Auch muss man sich im klaren sein, welche Reinigungsmittel und -verfahren benutzt werden sollen oder können. Bereits hier kann die Innovation der neuesten VBC-Zentrifugen-Technik eingebracht werden. Dabei liegt die Expertise des Maschinenlieferanten auf der Apparatetechnik, die nach dem heutigen Stand der Mechatronik sowohl die Konstruktion als auch die Prozessabläufe der Fest/Flüssig-Trennung und Reinigung beinhaltet. Die Zuständigkeit der Wirkstofftechnik liegt jedoch nicht im Bereich des Maschinenlieferanten.Risikobewertung der Produkte und Anlagen: Nach der pharma-betrieblichen Statusaufnahme muss für alle Produkte eine Risikobewertung erfolgen. Hier gilt es Stoffe zu identifizieren, die eine besondere Gefahr darstellen. Dies liegt im Verantwortungsbereich des Pharmabetriebes. Allerdings kann bei der Beurteilung der konstruktionsbedingten Kreuzkontamination (z.B. schwer zugängliche oder absorbierende Oberflächen, Taschen in Rohrleitungen und Entnahmestellen) der Zentrifugenhersteller seine Expertise und langjährige Erfahrung einbringen. Festlegung des Validierungsumfanges: Nach Abschluss von betrieblicher Statusaufnahme und gemeinsamer Risikobewertung (Maschinenlieferant und Pharmabetrieb) kann (muss) der Validierungsumfang vom Pharmabetrieb festgelegt werden. In dieser Phase bietet Ferrum an, die konstruktionsbedingten kritischen Punkte direkt nach der Montage zu validieren und damit den Validierungsaufwand vor Ort im Pharmabetrieb um diesen Prüfpunkt zu reduzieren. Dabei wird z.B. mit einem sog. Riboflavin-Test die Wirksamkeit und Benetzbarkeit im Innern der Zentrifuge nachgewiesen oder die Wirksamkeit der CIP-Reinigung von inertem Material in den „kritischen Stellen“ überprüft.

Es liegt natürlich im Interesse des Pharmabetriebes, die Validierung schnell und wenn möglich in der Phase vor der Inbetriebnahme zu erledigen. Dies kann nur in den Fällen gelingen, in denen bestehende Anlagen dupliziert werden. Da heutzutage eine große Flexibilität in der Herstellung von Pharmastoffen angestrebt wird, müssen auch die Apparate wie Zentrifugen entsprechend flexibel konzipiert sein. Genau diesen Schritt ist man mit der vertikalen Pharmazentrifuge VBC gegangen. Spülen, Waschen, Sprühen, Messen, Analysieren, Schaben, Ausblasen, Absaugen oder gar Fluten sind in der neuen Zentrifugen-Generation um einiges besser realisiert, als es noch vor wenigen Jahren Stand der Technik war. Der besondere Vorteil liegt darin, dass viele der verschiedenen Funktionsmodule flexibel eingebaut werden können - und zwar sowohl bei der ersten Auslegung der Maschine als auch als Nachrüstung. Damit lässt sich das Reinigungsverfahren an den jeweiligen Produktionsablauf anpassen.

Um Verschmutzungen auf Anlagenteilen aufzuspüren, werden gezielte Probenahmen vor und nach erfolgter Reinigungsprozedur durchgeführt. Im PIC-Dokument PI 006 werden mit dem Wisch- oder Swab-Test und dem Spül- oder Rinse-Test zwei Probenahmeverfahren als geeignet angesehen. Ein Vorteil des Swab-Tests ist, dass man eine Aussage erhält, wo sich die Verschmutzung befindet; z.B. in starken Krümmungen oder Stichleitungen von Rohrsystemen. Zweckmäßig plant man aber globale Analyseverfahren ein. Beispiele dafür sind die TOC-Bestimmung für die organische Belastung, Leitfähigkeitsmessung für ionische Rückstände und pH-Messung für den Nachweis der Reinigungsmittelrückstände. Diese Analyseverfahren können sogar als online-Messung an oder in der Zentrifuge eingebaut werden. Der Einsatz solcher Analysemethoden bietet sich bei Multifunktionsanlagen an, denn hier muss die Flexibilität so gross sein, dass man oft bei der ersten Inbetriebnahme alle in Frage kommenden Wirk- und Hilfsstoffe noch gar nicht kennt. Es bietet sich ein Nachrüsten an, was bei dem modularen Konzept der VBC-Konstruktion meist ohne Rücklieferung ins Herstellerwerk möglich ist.

Modularität im Einsatz

Passiver Beitrag zur Reinhaltung

So einfach es klingt, aber eine gute Zugänglichkeit zur Zentrifuge ist Voraussetzung für die Reinigung und deren Analyse, auch wenn meist vollautomatische CIP-Systeme eingebaut sind. Diesem Umstand trägt das modulare Design der vertikalen Pharmazentrifuge Rechnung. Die Auslegung der Deckelöffnung, der Position des Auslaufes und des Laufkorbantriebes ist in vielen Varianten und Kombinationen wählbar. Damit lässt sich die Maschine optimal und ohne zusätzlichen Aufwand an die örtlichen Raumverhältnisse anpassen.

Bisher galten nur Horizontalzentrifugen als geeignet zum Einbau in einen Reinraum. Mit der Einführung der VBC bringt nun auch eine vertikale Schälzentrifuge alle Voraussetzungen zum Einbau in ein Reinraumkonzept mit, da der gesamte Antrieb unter der Schwingplatte angeordnet werden kann. Damit lässt sich der Technikbereich vom Reinraumbereich durch eine Membran in Boden/Decke trennen. Diese Aufstellungsart kommt vielen Pharmabetrieben entgegen, da der gesamte Produktionsfluss gravimetrisch vertikal verläuft. Die vertikale Schälzentrifuge besetzt somit oft weniger umbauten Raum als eine konventionelle, horizontale Zentrifuge, da diese zusätzliche Reinraumfläche benötigt: für das Aufschwingen des horizontalen Gehäuses und die Zu- und Wegführung der Leitungen vom vertikalen Produktionsfluss in die horizontale Maschine. Ein weiterer wichtiger Punkt im Design der VBC ist die Einteiligkeit des Gehäuses mit der Grundplatte. Damit fehlen viele Kanten und Übergänge und können somit auch nicht verschmutzen.

Aktiver Beitrag zur Reinhaltung

Zu den Funktionsmodulen, die zur aktiven Reinhaltung beitragen, gehören die CIP-Düsen. Dabei gilt der Grundsatz: so viele wie nötig, aber so wenig wie möglich. Doch gerade bei Multifunktionsanlagen kann sich herausstellen, dass hier und dort noch eine CIP-Düse nötig wäre. Im modularen Konzept der VBC-Zentrifuge ist dies kein Problem, da die CIP-Düsen geflanscht sind und sich deshalb auch später (im Produktionsbetrieb) nachrüsten lassen, und zwar ohne Schweißen. Alle Flansche sind mit GMP-konformen Dichtungen versehen.

Ein größeres Problem droht dem Produktionsverantwortlichen im Pharmabetrieb, wenn das Reinigungsverfahren nachträglich bei einer Produktumstellung von CIP-Reinigung auf Flutreinigung umgestellt werden muss. Auch diese Aufgabe ist mit dem Konstruktionskonzept der VBC leicht zu lösen, denn das gesamte Lager und Dichtungssystem ist modular aufgebaut. Die sog. Lager-Cartridge kann als flutbare Version vormontiert werden und gegen die eingebaute Cartridge (im Produktionsbetrieb) ausgetauscht werden, ohne die gesamte Zentrifuge abbauen und ins Herstellerwerk senden zu müssen. Nach dem Umbau ist die gesamte Zentrifuge auf Wunsch bis unter den Deckel flutbar.

in weiterer wichtiger Innovationsschritt wurde durch den optionalen Einsatz von Pneumatikantrieben für die Bewegung des Schälapparates und des Deckels erreicht. Dabei wird die Bewegung durch selbsthemmende, präzise Spindelantriebe ausgeführt. Es ist also jegliches Hydrauliköl aus dem Pharmabereich verbannt und somit ein weiterer Risikofaktor eliminiert.

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