KI in der Arzneimittelforschung Wirkstoffentwicklung: Wie künstliche Intelligenz dem Zufall auf die Sprünge hilft

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Wirkstoffentwicklung ist heute ein durchrationalisierter Prozess. Trotzdem gleicht die Suche nach dem richtigen „Lead“ immer noch der berühmten Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Künstliche Intelligenz (KI) beschleunigt die Lead-Optimierung und hilft, die gewaltigen Datenmengen in den Griff zu bekommen. Gastautorin Melanie Weber erklärt, wie´s geht.

In der Vergangenheit beruhte die Suche nach Wirkstoffen oft auf dem Serendipitätsprinzip, bei dem glückliche Zufälle und intelligente Schlussfolgerungen für unerwartete Entdeckungen sorgten. So führte zum Beispiel eine vergessene Petrischale dazu, dass der schottische Bakteriologe Alexander Fleming 1928 das erste Antibiotikum Penicillin entdeckte, das bis heute erfolgreich eingesetzt wird, um bakterielle Infektionen zu bekämpfen.

Zentraler Bestandteil jedes Arzneimittels ist der Wirkstoff: also jene Molekularverbindung, die im Körper wirklich eine heilende oder lindernde Wirkung erzielt. Bei einer geschätzten Anzahl von einer Dezillion (1060) organischen Molekülen, die man testen könnte, wird klar, wie schwer es ist, genau diejenige Verbindung zu finden, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst. Und wie groß ist überhaupt eine Dezillion? Es wären genug Moleküle, um die Erde milliardenfach zu reproduzieren. Dagegen ist der sprichwörtliche Heuhaufen, in dem die Nadel gesucht wird, nur ein Klacks.

Moderne Arzneimittel sind Hightech-Produkte

Aus ihren zufälligen Anfängen hat sich die pharmazeutische Industrie zu einem der technisch ambitioniertesten Sektoren entwickelt – angetrieben durch Fortschritte in der Chemie und Molekularbiologie. Aber dennoch wird heute immer noch viel ausprobiert und experimentiert, auch wenn sich die Entdeckung von Arzneimitteln weit vom Zufallsprinzip entfernt hat. Der Wirkstoffentwicklung liegen rationale und vielstufige Prozess zugrunde, die immer mehr von modernen Technologien begleitet und gestaltet werden.

Novartis: Mit maschinellem Lernen zu effizienterem Wirkstoffdesign

So kommt Technologie zum Beispiel in der so genannten Lead-Optimierung zum Einsatz. In dieser Phase der Arzneimittelentwicklung werden Wirkstoffe im Labor überprüft, die zwar schon einmal als möglicherweise geeignete Kandidaten galten, aber aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen vorerst verworfen wurden. Bei der Lead-Optimierung arbeiten erfahrene medizinische Chemikerinnen an der Verbesserung dieser „Hit“-Moleküle.

Maschinelles Lernen

Keine Angst vor Künstlicher Intelligenz: KI ist, wenn man’s trotzdem macht

Durch ihre Tests versuchen Experten, die Struktur dieser Moleküle so anzupassen, dass sich ihre biologische Wirksamkeit verbessert und die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen abnimmt. Die Lead-Optimierung ist ein iterativer Prozess, bei dem neue Verbindungen vorgeschlagen und in vitro getestet werden. Weil dieser Prozess aber Synthesen im Labor erfordert, ist er sehr kostspielig und zeitaufwändig und benötigt darüber hinaus das Wissen, die Kreativität, Erfahrung und Intuition erfahrener Forschender.

Um die Lead-Optimierung zu unterstützen, wurden computergestützte Modellierungstechniken entwickelt, mit deren Hilfe sich das Verhalten der Moleküle im Labor vorhersagen lässt. Durch den Einsatz von Computermodellen kann der Entwurf neuer Moleküle schnell „in silico“ durchgeführt werden: Alle Modelle werden zunächst im Computer simuliert, und nur die vielversprechendsten Moleküle werden dann zur Herstellung im Labor und schließlich zur Prüfung in vivo vorgeschlagen.

So können sich die kostspieligen und zeitaufwändigen Experimente auf die vielversprechendsten Verbindungen konzentrieren, welche die höchste Wirksamkeit und die geringsten Nebenwirkungen versprechen. Microsoft stieß allerdings beim Einsatz der Modellierungstechnologien auf zwei Probleme, die ohne fundiertes Wissen der Expertinnen nicht zu lösen waren: Die Recherchen mit den Computer-Modellen ließen sich nicht auf bestimmte, erfolgversprechende Strukturen beschränken. Und es gab Schwierigkeiten, Schlüsselstrukturen wie komplexe Ringsysteme zu reproduzieren, weil die Software eher generativ und auf atomarer Ebene vorgeht, also sehr aufwändig nach neuen Strukturen sucht.

Um die Modellierungstechniken zu verbessern, arbeitet das Generative-Chemistry-Team von Microsoft deshalb gemeinsam mit Experten des Schweizer Biotechnologie- und Pharmaunternehmen Novartis am „MoLeR-Modell“ : einem graphenbasierten neuronalen Netzwerk für maschinelles Lernen. Es ermöglicht die automatische Konstruktion von wirksamen Molekülen in silico und macht die Entdeckung von Medikamenten damit schneller und effizienter.

Das neuronale Netzwerk verlässt dafür die Ebene der einzelnen Atome und arbeitet gleich mit größeren Strukturen. Seine Vorgehensweise erinnert ein wenig an die Verarbeitung von Sprache, in der die Sätze auch nicht aus zufälligen Buchstabenfolgen zusammengesetzt sind, sondern aus bekannten Wörtern. Deshalb benötigt „MoLeR“ weniger Schritte, um arzneimittelähnliche Moleküle zu konstruieren. Außerdem ähnelt diese Arbeit der Art und Weise, wie Chemiker*innen über die Konstruktion von Molekülen nachdenken. Sie ist also praxistauglicher .

KI hilft bei der Entwicklung von Arzneimitteln

Grundsätzlich hilft künstliche Intelligenz in der Arzneimittelentwicklung dabei, die exponentiell wachsenden Datenmengen zu bewältigen. Das fängt schon damit an, die acht- bis zehntausend Seiten mit Fachartikeln und wissenschaftlichen Beiträgen zu erfassen, die jeden Tag neu erscheinen. Eine Intelligente Texterkennung, wie sie beispielsweise der Cognitive Service for Language von Microsoft beherrscht , hilft beim Klassifizieren der wichtigsten Informationen.

Auch die Daten, die bei klinischen Tests neuer Medikamente anfallen, können mit KI schneller durchsucht und besser klassifiziert werden, wie ein Anwendungsbeispiel der ebenfalls in der Schweiz ansässigen Firma Molecular Modelling Laboratory (mml) zeigt.

Simulationen über High-Performance-Computing

„mml“ setzt auf die sogenannte Amorphous Solid Dispersion (ASD), die bei der Metabolisierung von Medikamenten und Wirkstoffen zum Tragen kommt, also beim biochemischen Um- oder Abbau von Substanzen im menschlichen Körper. Die Moleküle pharmazeutischer Wirkstoffe werden immer komplexer. Dadurch kann sich der Anteil der Wirkstoffe reduzieren, die schließlich zum Herd einer Erkrankung im Körper gelangen.

Drug Delivery

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ASD hilft in einem komplizierten laborgestützten Prozess, die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit von Arzneimittelabgabesystemen zu verbessern. Überschreitet die Konzentration eines Wirkstoffs aber die Löslichkeitsgrenzen, kann die ASD abgebaut werden oder ganz zusammenbrechen.

Die Vorhersage einer ausgewogenen Stabilität von ASD galt lang als zu komplex für die Modellierung von Algorithmen, so dass die Entwickler von Arzneimitteln sich dafür weitgehend auf manuelles Ausprobieren beschränkten.

Durch die Simulation von Molekülen sind Entwickler in der Lage, für sehr viele Wirkstoffkombinationen und Polymere herausfinden, wie sie sich in verschiedensten Dispersionen und unter unterschiedlichsten Bedingungen verhalten. Mit diesem Ansatz können neue und möglicherweise unvorhergesehene ASD-Kombinationen aufgedeckt werden, wodurch sich die Arzneimittelsicherheit erhöht und weniger Zeit und Kosten für die Entwicklung neuer Wirkstoffe nötig sind.

Beim Ausbau dieser revolutionären Lösung mussten die Forschenden allerdings feststellen, dass seine Berechnungen und Simulationen zu komplex und rechenintensiv waren, um sie auf den firmeneigenen Computern durchzuführen. Deshalb entschied sich das Labor, auf High Performance Computing (HPC) sowie KI und virtuelle Maschinen in der Cloud zu setzen, um die Kapazitäten für die Simulation von Modellierungen zu erhöhen. Durch die riesigen Rechenressourcen, die das Labor durch Microsoft Azure dazugewann, konnte das Unternehmen die ASD-Strukturen schnell für eine Vielzahl von Bedingungen modellieren. Auch dadurch wuchs das Startup in kürzester Zeit zu einem etablierten Unternehmen heran, das mit weltweit führenden Pharmaherstellern zusammenarbeitet – und zwar ohne große Hardware-Investitionen .

Wenn Sie mehr über die Lösungen von Microsoft für die Prozessindustrie erfahren möchten, dann besuchen Sie uns gern auf der Achema 2022 in Halle 11.0 auf unserem Stand C43.

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