Reinstwasser für den Produktionsbetrieb So gelingt die engmaschige Überwachung von Reinstwasser

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Wer Reinstwasser braucht, muss sich sicher sein, dass die Qualität stimmt. Also sind regelmäßige Proben und Laboruntersuchungen unumgänglich – oder? Tatsächlich könnte es anders gehen, automatisiert und in Echtzeit.

Nicht einfach bloß sauber: Zur Herstellung von Medikamenten bedarf es reinsten Wassers. Arzneibücher wie die Europäische oder US-amerikanische Pharmakopöe enthalten klare Vorgaben für Wässer wie Aqua Purificata oder Wasser für Injektionszwecke (WFI). Bei der Beurteilung dieser Reinheit spielen die Bestimmung der elektrischen Leitfähigkeit und des Summenparameters TOC (Total Organic Carbon also gesamter organischer Kohlenstoff) eine wichtige Rolle. Eine engmaschige Überwachung dient der Qualitätssicherung und der Patientensicherheit.

Dementsprechend richten Pharmaunternehmen ihre Produktion und Produktionsabläufe nach den Vorgaben der gültigen Arzneibücher und den gängigen Qualitätsrichtlinien GMP (Good Manufacturing Practice oder auf deutsch: Gute Herstellungspraxis) aus. Dieses Qualitätsmanagement ist maßgeblich für die Herstellung von sicheren Arzneimitteln und damit die Patientengesundheit. Unter die Qualitätssicherung fallen auch analytische Methoden zur Überwachung und Bereitstellung reinster Medien (wie Wasser): Die Arzneibücher nennen hier verschiedene Wässer, etwa Aqua Purificata, und charakterisieren sie durch bestimmte Parameter, deren Grenzwerte entsprechend einzuhalten sind.

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Um Wasser in der nötigen Reinheit bereitzustellen, werden häufig verschiedene Verfahren wie Umkehrosmose, Ultrafiltration, Destillation oder Ionenaustausch angewendet oder sogar miteinander kombiniert. Dies geschieht zumeist zentral in großen Reinstwasseranlagen. Ringleitungen verteilen das aufbereitete Wasser durch den Produktionsbetrieb; überschüssiges Medium gelangt so wieder zurück in die Reinigungsanlage. An verschiedenen Stellen (Point of use) kann das Wasser für den jeweiligen Zweck genutzt werden.

Engmaschige Kontrolle per Bypass

Doch wie kann die Qualität des Wassers sichergestellt werden? Dazu gibt es zwei Möglichkeiten: Natürlich kann ganz einfach Wasser entnommen und im Labor überprüft werden, allerdings werden immer häufiger Echtzeit-Messungen mittels Prozessanalysatoren genutzt. Für diesen Zweck werden spezielle Online-Analysatoren durch einen Bypass an der Wasseranlage, der Ringleitung oder am Point of use verschlaucht. So durchfließt ein permanenter Teilstrom den Analysator, der das Wasser engmaschig überwacht.

Ein solches System ist der TOC-1000 e von Shimadzu: Dieser misst sowohl die TOC-Konzentration als auch die elektrische Leitfähigkeit, wozu die Methode der UV-Oxidation und der direkten Leitfähigkeitsmessung zum Einsatz kommt.

Für die Messung wird ein Teilstrom des Reinstwassers durch den Analysator geleitet, wo es eine UV-Lampe durchfließt, die zunächst ausgeschaltet ist und kein UV-Licht emittiert. Anschließend fließt es über eine Messzelle, die die Basisleitfähigkeit des Reinstwassers ermittelt. Im Leitwert werden die vorhandenen Ionen erfasst.

Nachfolgend wird der Probenstrom gestoppt und die UV-Lampe eingeschaltet. Durch das UV-Licht entstehen Hydroxil-(OH-)Radikale, die die organischen Substanzen in dem Probenstrom zu Kohlenstoffdioxid umsetzen. Das entstehende Kohlendioxid löst sich im Wasser und erhöht als Hydrogencarbonation die Leitfähigkeit der Probe. Nach 70 Sekunden wird der Wasserstrom wieder in Bewegung gebracht. Die Probe passiert schließlich die Messzelle und der erhöhte Leitwert wird erfasst. Aus der Differenz beider Leitfähigkeiten lässt sich nunmehr die TOC-Konzentration berechnen.

Durch die Bypass-Anbindung werden Verunreinigungen durch das Umfeld oder die Umgebungsluft zuverlässig vermieden, da das System nicht geöffnet werden muss – ein großer Vorteil gegenüber der Laboranalyse. Die Fehleranfälligkeit durch Probenahme sowie Verunreinigungen werden so minimiert. Der TOC-Messbereich liegt zwischen 0,1 µg/l und 2.000 µg/l, der Leitfähigkeitsmessbereich bei 0,023 µS/cm bis 206 μS/cm. Die kompakte Bauweise des Gerätes macht es zudem klein, leicht und flexibel: Der TOC-1000 e wiegt weniger als drei kg und kann sich hinter einem DIN-A-4-Blatt verstecken. Eine optionale Halterung ermöglicht die Montage an der Wand oder an einem Gestänge.

Die Messzyklen sind wählbar zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden. Das kleinste Intervall ermöglicht eine Analyse im Takt von 2,5 Minuten und ermöglicht eine engmaschige Überwachung des Reinstwassers. Die Analysedaten können nun auf verschiedene Weise ausgegeben werden, entweder über Modbus oder ein analoges Signal (4–20 mA) an eine Prozessleitwarte. Entsprechende Alarme bei Grenzwertüberschreitungen können eingestellt werden.

Zudem verfügt das TOC-1000 e über einen internen Speicher, der über eine USB-Schnittstelle ausgelesen werden kann. Eine LAN-Schnittstelle ermöglicht die Ansicht der Daten über einen PC oder ein Tablet – dabei reicht schon ein üblicher Web-Browser zur Ansicht der Daten. Diese können dabei auch als Datei heruntergeladen werden. Dafür werden sie etwa über einen integrierten USB-Anschluss per Datenstick abgespeichert oder über einen kompatiblen Drucker ausgedruckt. Ein spezielles PDF-Format ermöglicht die Erstellung von Tagesreports, die die Wasserqualität eines Produktionstages dokumentieren.

Lückenlose Dokumentation

Im hochgradig regulierten Umfeld der Pharmaindustrie spielen die Validierung der Systeme, die lückenlose Dokumentation der Analysenvorgänge sowie die Integrität der Daten eine entscheidende Rolle. Die Systeme der eTOC-Serie verfügen daher über eine Benutzerverwaltung und einen Audit-Trail, die alle Anforderungen aus der GMP/GLP erfüllen. Zudem lassen sich die Geräte an die Labsolutions Software von Shimadzu anbinden – damit wird die in der 21 CFR Part 11 geforderte Datenintegrität erfüllt sowie die Datenfreigabe durch digitale Signatur ermöglicht.

Die Qualität von Reinstwasser zur Herstellung von Arzneimitteln muss verständlicherweise hohen Anforderungen genügen. Dazu muss das Wasser ständig kontrolliert und überwacht werden. Geeignete Messparameter hierfür sind der der TOC und die Leitfähigkeit: Beide Parameter lassen sich schnell, exakt und sensitiv mit einem Prozessanalysator online erfassen.

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