Wirkstoffe Schnelles Wirkstoff-Screening durch mikroskalige Thermophorese

Die Bindung potenzieller Medikamente an Zellmembranen schnell zu testen – das soll ein neues Verfahren ermöglichen, das Wissenschaftler der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) entwickelt haben und damit dem Wirkstoff-Screening mehr Tempo verleihen.

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Ludwig-Maximilians- Universität München

München – Die mikroskalige Thermophorese, gemeinsam entwickelt von LMU-Biophysikern, dem LMU-Spin-Off Nanotemper und Forschern des Massachusetts Institute of Technology (MIT), ist ein neues Verfahren, mit dem sich die Wirkung neuer Medikamente auf Zellen untersuchen lässt. Bei der Suche nach neuen Wirkstoffen sind die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) besonders gefragt. Denn Wissenschaftler konnten bereits für eine Reihe von Botenstoffen nachweisen, dass sie an diese Rezeptoren binden.

Die Membran einer Zelle ist durchzogen von Rezeptor-Proteinen, die Informationen oder Moleküle ins Zellinnere weiterleiten, auch Medikamente. So kann die Bindung von Wirkstoffen regulierend in den Stoffwechsel kranker Zellen eingreifen. Voraussetzung ist, dass der potenzielle Wirkstoff überhaupt an das Rezeptor-Protein binden kann. Bei der Erforschung der Medikamentenwirkung stellen sich Forschern dabei zwei Probleme: Zum einen sind Rezeptor-Proteine sehr empfindlich und normalerweise nur in der Membran eingebettet funktionsfähig. Zum anderen sind die Wirkstoff-Moleküle in der Regel deutlich kleiner als die Rezeptoren. Daher ist es fast unmöglich, die Bindung des Wirkstoffes mit herkömmlichen Messmethoden nachzuweisen.

Die Wissenschaftler kombinierten zwei Techniken, um diese Grenzen zu überwinden: Die Gruppe vom MIT schaffte es, die Rezeptoren mit einer membranartigen Hülle aus Peptiden zu umgeben. So ließen sich künstliche Rezeptoren produzieren, die auch ohne Zellmembran korrekt gefaltet und löslich sind. Die Biophysiker der LMU arbeiten mit einem mikroskaligen Temperaturgradienten, um die Bindung von Wirkstoffen an diese künstlichen Rezeptoren nachzuweisen. Ihre Methode basiert auf der Tatsache, dass sich alle Moleküle in Lösung entlang eines Temperaturgradienten auf eine charakteristische Art bewegen. In einer Testflüssigkeit wurde ein Temperaturgradient aufgebaut und anschließend die Fortbewegung des freien Rezeptors mit der Fortbewegung nach Zugabe einer Testsubstanz verglichen. Bindet der Wirkstoff an das Rezeptormolekül, ändert sich dessen Bewegung. Wird die Probenmengeder Substanz variiert, kann zudem die Wirksamkeit der Bindung auch quantitativ bestimmt werden.

Der Messaufbau der mikroskaligen Thermophorese sei sehr stabil. Zugleich ist die Methode laut Angaben der Universität so sensitiv, dass sie selbst kleinste bindungsinduzierte Konformationsänderungen der GPC-Rezeptoren detektiert und mit einer sehr kleinen Probemenge auskommt. Wird diese Menge variiert, kann die Wirksamkeit der Bindung auch quantitativ bestimmt werden. Die Untersuchung der löslichen GPC-Rezeptoren mit der mikroskaligen Thermophorese der Münchner Wissenschaftler habe damit das Potenzial, zu einem einfachen und schnellen Standard-Test für die Pharma- und Grundlagenforschung zu werden.

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