Inline-NIR-Feuchtebestimmung in einem Wirbelschicht-Granulierer

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Außer der Variation der Zusammensetzung wurde auch die Kombination der Anlagen variiert. Neben der reinen Wirbelschicht-Granulation wurde zusätzlich eine Kombination aus Granulierung mit einem Schnell-Misch-Granulierer und Trocknung mit einem Wirbelschichtsystem eingesetzt. Zudem wurden zwei unterschiedliche HDGC 200-Systeme verwendet, um eine Variation der Anlagen zu berücksichtigen.

Realistische Alternative

Obwohl sich die NIR-Spektren zum Teil deutlich unterscheiden, konnten die Spektren für alle Produkte zu einer Kalibrierung zusammengefasst werden (siehe Diagramm). Für die Produkte eins und zehn wurde exemplarisch eine Crossvalidierung der Einzel-Datensätze vorgenommen. Hierbei wurde eine Standardabweichung der relativen Feuchte vom Referenzwert von 0,22% bzw. 0,24% erhalten.

Bei der Crossvalidierung der gemischten Kalibrierung mit allen Standards wurde lediglich eine leicht erhöhte relative Standardabweichung von 0,33% relativer Feuchte gefunden. Der Unterschied ist klein, verglichen mit den Anforderungen für die Steuerung des Prozesses.

Eine weitere Verbesserung der Gesamtverfahrensstandardabweichung ist von der Erhöhung der Präzision der Referenzmethode zu erwarten, wenn statt der hier verwendeten IR-Trocknung z.B. eine Wasserbestimmung nach KF als Referenzmethode eingesetzt wird.

Im Vergleich mit dem Offline-Verfahren fallen bei der Inline-Methode zudem auch Fehler weg, die durch die Probenentnahme und den Transport der Proben in ein Labor unter verschiedener relativer Luftfeuchte der Umgebung entstehen. Insbesondere bei kleiner Restfeuchte ist der Fehler der klassischen Analytik höher anzunehmen als im Fall der hier gezeigten Inline-Analytik. Insgesamt ist festzuhalten, dass die Inline-Messung eine realistische Alternative zur Offline-Analytik darstellt und mit der hier gezeigten Kalibrierung mit unterschiedlichen Standards auch kostengünstig in einen Multi-Purpose-Betriebsansatz integriert werden kann.

Fazit

Die Verwendung einer einzigen Kalibrierung, die mit unterschiedlichen Produkten erhalten wird, führt lediglich zu einer unwesentlichen Verschlechterung der Präzision der Kalibrierung. Die Messgenauigkeit reicht für typische Anwendungen in der Granulierung von Produkten für Pharmawirkstoffe aus. Damit ist prinzipiell gezeigt, dass sich ein PAT-Ansatz in der Granulierung mit vertretbaren Kosten realisieren lässt.

Nach erfolgreicher Implementierung und Zulassung ermöglicht ein solches Konzept höhere Qualität und erhöhte Flexibilität im Umgang mit Produkten, die, wie verschiedene Lactose-Rezepte, gegebenenfalls unterschiedliche Restfeuchten in den Prozess einbringen. Die hier gezeigten vorläufigen Ergebnisse öffnen die Türe, bedürfen jedoch der weiteren vertieften Bearbeitung.

M. Knoell, R. Sill, U. Schmidt, Hüttlin GmbH, Schopfheim; P. Langguth, Dept. Pharm. Tech. & Biopharm der Universität Mainz; S. Küppers, FZ Jülich.

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