Wirkstoffsynthese Neue Plattform zur Produktion vielseitiger Wirkstoffe

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Mit einer neu entwickelten chemo-enzymatischen Methode haben Wissenschaftler am Hips eine vielseitige Plattform zur Herstellung von Furanoliden etabliert. Das Ergebnis: 385 neuartige Moleküle, viele davon mit vielversprechender Aktivität gegen Krebszellen und Bakterien.

Naturstoffe aus Mikroorganismen sind eine vielversprechende Quelle für neue Wirkstoffe, werden oftmals aber nur in sehr geringen Mengen produziert. Einem Forschungsteam des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (Hips) um Tobias Gulder ist es nun gelungen, eine chemo-enzymatische Plattform für die Produktion von Furanoliden zu etablieren – einer Gruppe von Naturstoffen mit einem breiten Aktivitätsspektrum. Mit dieser Strategie lassen sich Furanolide nicht nur kostengünstig produzieren, sondern auch strukturell modifizieren. Die so neu generierten Moleküle sind dazu in der Lage, sowohl bakterielle Krankheitserreger als auch Krebszellen effektiv zu bekämpfen. Das Team veröffentlichte seine Ergebnisse nun in der Fachzeitschrift Journal of the American Chemical Society.

Furanolide sind eine Gruppe von Naturstoffen mit hoher struktureller Diversität und einem breiten Spektrum an biologischen Aktivitäten. Während einige Vertreter dieser Gruppe sehr effektiv gegen Bakterien wirken, sind andere dazu in der Lage, Algen oder sogar menschliche Zellen abzutöten. Damit bieten Furanolide eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente. Zu den natürlichen Quellen der Furanolide zählen neben Cyano- und Myxobakterien auch einige Meerestiere wie etwa Seescheiden. Allen gemein ist, dass sie Furanolide nur in sehr geringen Mengen produzieren und diese somit für umfangreiche Untersuchungen ihrer Struktur und Aktivität bislang kaum zugänglich waren. Mithilfe einer neu entwickelten chemo-enzymatischen Plattform ist es einem Forschungsteam um die beiden HIPS-Abteilungsleiter Tobias Gulder und Rolf Müller nun gelungen, eine Vielzahl unterschiedlicher Furanolide in größeren Mengen herzustellen und ihre biologische Aktivität zu charakterisieren. Das Hips ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes.

Enzymatische Alternative zur klassischen Synthese

Neben der Produktion von Furanoliden durch Mikroorganismen besteht auch die Möglichkeit, sie vollständig mittels chemischer Synthese herzustellen. Die bislang bekannten Syntheserouten leiden jedoch unter geringen Ausbeuten und sind sehr kostenintensiv. Um diese Probleme zu umgehen, haben Gulder und Müller einen Ansatz entwickelt, der einzelne Enzyme aus der Furanolid-Biosynthese nutzt, um die Naturstoffe im Reagenzglas zusammenzusetzen. Das Wissen über die entsprechenden Enzyme stammt aus einer Studie von Gulders Team aus dem Jahr 2022, in der die Forschenden erfolgreich die Biosynthese von Precyanobacterin, einem Mitglied der Furanolid-Familie, aufdecken konnten. Die nun entwickelte Strategie nutzt die beiden zuvor entdeckten Enzyme CybE und CybF, um aus einer Reihe einfacher Vorläufermoleküle das Furanolid-Grundgerüst zusammenzusetzen. Um neben Precyanobacterin auch bislang unbekannte Vertreter der Furanolide produzieren zu können, hat das Team eine Reihe modifizierter Vorläufermoleküle zusammengestellt und getestet, ob diese ebenfalls durch CybE und CybF umgewandelt werden können.

„Wir konnten im Rahmen unserer Arbeit dutzende unterschiedliche Vorläufermoleküle identifizieren, die von unserem CybE/F-System ausreichend effizient umgesetzt werden können. Durch unterschiedliche Kombinationen dieser Substrate konnten wir eine Substanzbibliothek mit insgesamt 385, größtenteils neuen, Furanolid-Derivaten generieren“, sagt Tobias Gulder, Leiter der Abteilung Naturstoff-Biotechnologie. „Im Anschluss konnten wir durch Optimierungen bei der Bereitstellung der Vorläufersubstanzen die Kosten der Furanolidproduktion in unserem System deutlich senken. So war es uns erst möglich, einzelne Derivate in den Mengen zu produzieren, die wir für eine Testung ihrer biologischen Eigenschaften benötigen.“

Schnellere Arzneimittelentwicklung

Mit Nanotröpfchen zur effizienten Wirkstoffforschung

Basierend auf den strukturellen Eigenschaften der neuen Furanolide wählte das Team 17 der 385 möglichen Derivate aus, um deren biologische Aktivität gegen Krebszellen und bakterielle Krankheitserreger genauer zu charakterisieren. Jennifer Herrmann, Wissenschaftlerin in der Abteilung von Rolf Müller, sagt: „Alle getesteten Furanolide waren dazu in der Lage, menschliche Krebszellen im Labor abzutöten – einige davon sogar effektiver als bereits klinisch angewendete Medikamente. Wir konnten beobachten, dass sogar Krebsstammzellen von unseren Substanzen effektiv eliminiert werden. Zusätzlich sind einige Furanolid-Derivate dazu in der Lage, das Wachstum mehrerer grampositiver Krankheitserreger wie etwa Staphylococcus aureus zu hemmen. Die Substanzgruppe bietet damit zahlreiche Möglichkeiten für künftige Weiterentwicklungen.“ Aktuell nutzt das Team das gewonnene Wissen über die Zusammenhänge zwischen Struktur und Aktivität der Furanolide, um ausgewählte Derivate weiter zu optimieren. Langfristig soll ermittelt werden, ob sich die Substanzgruppe für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von Infektions- oder Krebserkrankungen eignet.

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