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Wissen, was läuft

08.02.2007 | Autor / Redakteur: Redaktion PROCESS /

Mithilfe eines Manufacturing Excecution Systems (MES) werden komplexe Abläufe in der Produktion beherrschbar. Besonders anspruchsvoll sind die Anforderungen in der biopharmazeutischen Produktion von Wirkstoffen.

Mithilfe eines Manufacturing Excecution Systems (MES) werden komplexe Abläufe in der Produktion beherrschbar. Besonders anspruchsvoll sind die Anforderungen in der biopharmazeutischen Produktion von Wirkstoffen.

Sie sind das Ergebnis aufwändiger und jahrelanger pharmazeutischer Forschung und stehen unbestritten für die Spitzenleistungen der pharmazeutischen Produktionskunst. Daher benötigt man ein MES, das ganz spezifisch auf die Belange der biotechnischen Produktion ausgelegt wurde. Im vergangenen Jahr gab es in der europäischen Pharmabranche wohl kein Projekt, das mit solchen Superlativen versehen wurde wie der neue Wirkstoffbetrieb von Boehringer Ingelheim in Biberach.

Die größte Zellkulturanlage Europas stellt nicht nur in puncto Entwicklung und Bauzeit neue Rekorde auf, sondern übertrifft sich auch in technischer Hinsicht. In weniger als drei Jahren wurden über 255 Millionen Euro in den Biotech-Komplex investiert. Anders ausgedrückt sind dies mehr als 18 000 Kubikmeter Beton und 2700 Tonnen Stahl, 600 Großapparate und 70 km Rohrleitungen. Rund 800 Kilometer Kabel sind allein im Innern des Gebäudes verlegt.

Mindestens genauso beeindruckend - wenn auch weniger sichtbar - ist das System zur Produktionsführung, das den Herstellprozess in Gang hält. „Die Komplexität der Multipurpose-Anlage mit ihren zahlreichen Schnittstellen an die verschiedenen Ausrüstungen und die dafür nötige Automatisierung ist ausgesprochen diffizil“, erklärt Michael Schunk, Projektleiter bei Werum Software & Systems in Lüneburg. „Das eingesetzte Produktionsmanagement-System, das die einzelnen Arbeitsabschnitte des Herstellungsprozesses im Wirkstoffbetrieb koordiniert, ist schon allein aus diesem Grund einzigartig.“

Die Herstellung von Biopharmazeutika gehört zu den schwierigsten Prozessen überhaupt. Zwar sind Reinheit und Sterilität in der Pharmaindustrie an der Tagesordnung, für Biopharmazeutika gelten jedoch noch einmal höhere Sicherheitsansprüche. Eine kurze Skizze soll den schwierigen Weg von der Zelle bis zum fertigen Wirkstoff verdeutlichen: Zunächst müssen die Zellen kontrolliert vermehrt werden, zuerst in der Zellbank, dann in kleineren Vorfermentern und danach in riesigen Produktionsfermentern, die bis zu 12 500 Liter fassen. Anschließend wird der Wirkstoff von den Zellen getrennt.

Mithilfe von Filtration und Chromatographie wird das Produkt gereinigt und konzentriert. Im Anschluss daran folgen die Endreinigung und die Formulierung. Das so stabilisierte Produkt wird in aseptischer Umgebung in Vials abgefüllt oder noch gefriergetrocknet. Die optisch inspizierten Vials werden nun versandfertig verpackt und nach abgeschlossener Qualitätskontrolle für den Markt freigegeben. Die Herausforderung aus verfahrenstechnischer Sicht liegt vor allem darin, dass mit lebenden Zellen gearbeitet wird.

Die kleinste Verunreinigung durch einen Fremdkeim etwa in der Fermentation zieht sich durch den gesamten Prozess und führt meist zum Verlust der ganzen Charge. Die Prozesssicherheit steht daher an oberster Stelle. Wichtige Helfer bei der Überwachung sind rund 10 000 Sensoren und Aktoren, die sich in den 150 Teilanlagen des Wirkstoffbetriebs verteilen und wichtige Daten liefern beziehungsweise Anweisungen ausführen.

Komplexe Prozesse sicher koordinieren

„Ohne ein Manufacturing Execution System (MES), das eng mit dem Prozessleitsystem (PLS) zusammen arbeitet, wäre eine optimale Führung der komplexen Prozesse nicht möglich“, veranschaulicht Jürgen Meyer, Projektleiter BioMES bei Boehringer Ingelheim, die Bedeutung des MES. „Wichtig für den reibungslosen Produktionsablauf ist, dass die Herstellanweisungen so aufgebaut sind, dass das Produkt in durchgängig gleicher Form und Qualität hergestellt wird.“

Immerhin sind in der Biberacher Anlage mehr als 1000 verfahrenstechnische Operationen möglich. Jede Aktion, also jeder Knopfdruck, jede Temperaturmessung oder jeder Transfer, wird nach genauer Anweisung ausgeführt und lückenlos dokumentiert. Das System leitet den Bediener Schritt für Schritt sicher durch den jeweiligen Arbeitsabschnitt und verhindert Fehlbedienungen. Die Bedeutung eines solchen Systems für die Qualitätssicherung ist kaum zu unterschätzen - in diesem Wissen initiierte Boehringer Ingelheim bereits im Mai 1999 das Projekt BioMES.

Das Lüneburger Softwarehaus Werum ist mit seinem Produktionsmanagementsystem PAS-X seit Jahren fest in der Prozessindustrie etabliert. Das Unternehmen blickt nicht nur auf zahlreiche erfolgreiche Projekte in der Pharmaindustrie zurück, sondern ist einer der wenigen Anbieter im Markt, die sich auch mit den Gegebenheiten der Biotechnologie auskennen.

„Nach einem mehrmonatigen Auswahlprozess kamen wir zum Schluss, dass Werum mit seinem erprobten Produkt PAS-X Pharma und seinen ersten Projekterfahrungen in der biopharmazeutischen und feinchemischen Wirkstoffproduktion die besten Voraussetzungen von allen Anbietern mitbringt“, sagt Dr. Wolfram Carius, Geschäftsführer Biopharmazeutika bei der Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG.

„Die vorhandenen Funktionen des Produktes mussten für die Umsetzung unserer Anforderungen allerdings erheblich erweitert werden.“ Werum erhielt den Auftrag für die Realisierung des Projektes BioMES und erstellte das Pflichtenheft. Auf rund 3000 Seiten wurden detailliert die Anforderungen des außergewöhnlichen Projektes definiert. Bis zum Frühjahr 2002 setzte das Projektteam das gewaltige Papierwerk in die Praxis um.

Wechsel zwischen manuell und automatisch

Die Herausforderung an das MES besteht darin, dass sich im Prozess einer biotechnischen Produktion automatisierte Abläufe und manuelle Vorgänge abwechseln. Aus diesem Grund werden zunächst die automatisierten Sequenzen im Rezeptursystem des PLS abgelegt und an das MES übermittelt. Das MES verbindet diese automatisch ablaufenden Teilfunktionen mit den manuellen Vorgängen und zusätzlichen Konsistenzprüfungen (z.B. Chargen- oder Equipmentstatus).

Die so zusammengestellten Herstellvorgaben werden anschließend mit Sollwerten versehen. Das MES übernimmt alle manuellen Sequenzen und stößt die automatisierten Teilabläufe im PLS an. Nach der Abarbeitung der automatisierten Sequenzen gibt das PLS die Ergebnis-Parameter an das MES zurück. Als führendes System zeigt das MES somit kontinuierlich den aktuellen Status der Prozesse inklusive des PLS an. Nach Abschluss des Herstellschrittes generiert das MES eine durchgehende Dokumentation.

Die gesamte elektronische Prozessüberwachung ist als Frühwarnsystem ausgelegt. Mithilfe von Trendberechnungen werden Abweichungen bereits vor ihrem Eintreten erkannt und angezeigt. So bekommt der Bediener ausreichend Zeit, korrigierend in den Prozess einzugreifen. Da jeder Prozessschritt und Materialverbrauch online verbucht werden, kann der Prozessablauf zeitnah verfolgt werden.

Entscheidende Bedeutung erhält das MES auch in der Überwachung des Reinigungs- und Sterilitätsstatus inklusive der Ablaufzeiten für die vollständige Ausrüstung, also Behälter, Rohrleitungen, Rüstteile. Dadurch ist das Kontaminationsrisiko minimiert, da das System zum Beispiel vor Gebrauch einer nicht-sterilisierten Rohrleitung sofort Alarm schlägt.

21 CFR Part 11-konform für die Zukunft gerüstet

Das MES kann aber noch mehr: PAS-X Biotech bietet alle Voraussetzungen für die papierlose Dokumentation auf Basis eines Elektronic Batch Recording (EBR). Das System stellt die Compliance entsprechend 21 CFR Part 11 zur Behandlung von Electronic Records und Electronic Signatures (ER/ES) sicher und gewährleistet die GxP-/FDA-konforme Prozessdatenarchivierung. Das im elektronischen Herstellbericht enthaltene Abweichungsprotokoll stellt Abweichungen und Ereignisse komprimiert und transparent dar.

Diese Vorgehensweise soll allen beteiligten Abteilungen eine schnelle, sichere und effiziente Bewertung und Freigabe in elektronischer Form erlauben. Mit PAS-X Biotech war es Boehringer Ingelheim außerdem möglich, ein zentrales elektronisches Produktionsmanagementsystem zu etablieren. Dies lässt sich mit allen relevanten Prozessen auch außerhalb der Produktion, etwa Laborinformationssystemen (LIMS) oder Supply Chain Management Systemen, verknüpfen. Das MES dient dabei als Datendrehscheibe und sorgt für den durchgehenden Informationsfluss zwischen SAP-Welt und Prozessleitsystem.

Dass das komplexe Projekt pünktlich im Zeitrahmen abgeschlossen wurde, lag vor allem an der effektiven Zusammenarbeit mit Boehringer Ingelheim. „Unbestritten waren die Anforderungen an das MES sehr hoch, aber diese waren klar definiert und früh bekannt. Wir konnten uns also sehr gut darauf einstellen“, hält Schunk rückblickend fest. „In den drei Jahren der Zusammenarbeit bestand ein sehr enger Kontakt zum Projektteam von Boehringer.

Wir lieferten immer wieder Zwischenberichte und besprachen sehr detailliert die Planung und das weitere Vorgehen.“ Der Erfolg zeigte sich auch daran, dass das System zu einem sehr frühen Zeitpunkt stabil lief. Bereits im Herbst 2002 erfolgte die Inbetriebnahme. Selbst die Validierung - die meist mit nervöser Spannung erwartet wird - und die Freigabe zur Produktion gingen im Sommer 2003 ohne wesentliche Probleme über die Bühne.

„Für die Validierung von BioMES haben wir mit Werum gemischte Teams gebildet“, erläutert Projektleiter Jürgen Meyer. „Die reibungslose und kooperative Zusammenarbeit hat wesentlich dazu beigetragen, dass wir den engen Zeitplan einhalten konnten.“ Boehringer Ingelheim ist jedenfalls von der Entscheidung für das Produktionsmanagementsystem von Werum überzeugt. Sobald die Anfahrphase des neuen Wirkstoffbetriebes erfolgreich beendet wird, plant Boehringer Ingelheim PAS-X Biotech auch in weiteren Bereichen einzuführen.

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