gesponsertProduktentwicklung und Prozessoptimierung Wie F&E für die Pharmaindustrie vorangetrieben wird

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ZETA GmbH

Aus der pharmazeutischen Prozessentwicklung und Optimierung ergeben sich immer wieder spezielle Fragestellungen und technische Herausforderungen. Wie können diese gelöst werden?

Sehr häufig wenden sich Unternehmen mit konkreten Fragestellungen an Zeta: Wie gestaltet sich der optimale Rührprozess? Wie kann die Phasenseparation bei der Produktaufarbeitung gelingen? Wie optimiert man die Pulvereinmischung zur Herstellung einer homogenen Suspension? Das TechCenter Zeta bietet das perfekte Umfeld für die Entwicklung und Optimierung von (bio)pharmazeutischen Herstellungsprozessen. In enger Zusammenarbeit mit Kunden und im Austausch mit renommierten Forschungspartnern wird eine enorme Bandbreite an spezifischen technischen Lösungen entwickelt und erprobt.

Nicht zuletzt das Downscaling von Produktionsanlagen in den Labor- oder Pilotmaßstab ermöglicht vielfältige Versuchsreihen. Zudem werden experimentelle Ansätze mit Simulationen kombiniert. Ein Beispiel dafür ist ein Reaktor für die Virusinaktivierung mit UV-Licht, der mit CFD-Analysen untersucht wurde. Im Hinblick auf die Charakterisierung und Optimierung von Bioreaktoren ist der Sauerstoffeintrag sehr wichtig. Bereits vor einigen Jahren entwickelten die Ingenieurinnen und Ingenieure im TechCenter eine robuste und zuverlässige Methode, den kLa-Wert zu bestimmen. Aktuelle Forschungsarbeiten beschäftigen sich mit einer innovativen Kontrollstrategie für Gelöstsauerstoff im Bioreaktor, mit dem Ziel eine modell-basierte Regelung der Sauerstoffsättigung im Bioreaktor zu entwickeln.

Entwicklung und Bau von Prototypen

Oft geht die Prozessentwicklung Hand in Hand mit der Entwicklung von Bauteilen, die einen Mehrwert für die (bio)pharmazeutische Produktion bieten. Dazu gehören wiederverwendbare Fluidverbindungen für den Transfer von Flüssigkeiten, Wanddurchführungen für Single-Use-Schläuche, Rührblatt-Kombinationen mit speziellen Geometrien, oder eine Loto-Safety Box für Pneumatikschläuche zur Erhöhung der Sicherheit bei Inbetriebnahme- und Wartungsarbeiten. Einer der Schwerpunkt des TechCenters liegt in der Herstellung von Prototypen solcher Komponenten.

Best Practice Beispiele

Einige ausgewählte Beispiele spiegeln die Bandbreite an Produktentwicklungen und Prozessoptimierungen im TechCenter wider.

CFD-Studien: Reaktor für Virusinaktivierung

Die Kombination aus Experimenten und Simulationen gewinnt in der Prozess- und Produktentwicklung stetig an Bedeutung. Der wichtigste Vorteil von Simulationstechnologien wie Computational Fluid Dynamics (CFD) ist die Möglichkeit, durch die Analyse von Daten, die nur schwer oder gar nicht messbar sind, tiefe Einblicke in den Prozess zu erhalten. In Ergänzung dazu werden Simulationsmodelle durch zuverlässige experimentelle Daten validiert.

Ein spezieller Reaktor für die Virusinaktivierung mit UV-Licht stand im Mittelpunkt eines Forschungsprojektes, welches Zeta in Kooperation mit einem Partnerunternehmen aus der plasmaverarbeitenden Industrie durchführte. Im TechCenter wurde das System im Hinblick auf seine Anwendbarkeit im Rahmen pharmazeutischer Produktionsprozesse überprüft. Mittels CFD führten die Forscherinnen und Forscher Strömungsanalysen durch und kombinierten dabei experimentelles Vorgehen mit Simulation. Sie gingen dabei der Frage nach, wie man es bewerkstelligen kann, das Produkt einer geringstmöglichen und dennoch für die Virusinaktivierung ausreichenden UV-Strahlung auszusetzen.

Phasentrennung für Impfstoffe

Für die Herstellung eines dringend benötigten Impfstoffes auf der Basis eines wertvollen Lipoproteins war eine spezielle technische Lösung gefragt: Im Laufe des Downstream-Prozesses wird das wasserunlösliche Produkt mit Hilfe eines Detergens extrahiert, bevor es durch chromatographische Methoden weiter gereinigt wird. Bereits im Labormaßstab von 10 L stellte der Kunde allerdings Probleme bei der Phasentrennung fest. Es kam immer wieder zum Durchbruch der Wasserphase in die Detergensphase.

Um eine technische Lösung für dieses Problem zu finden und eine für den industriellen Maßstab geeignete Strategie zur Abtrennung der wässrigen Phase zu entwickeln, wurden im TechCenter Studien durchgeführt. Der Verlauf des Trennprozesses wurde mittels Leitfähigkeitsmessungen verfolgt. Eine “Draining“-Testserie für verschiedene spezielle technische Installationen führte zur Lösung für das Trennproblem: der Verwendung einer peristaltischen Pumpe zum Ablassen der Detergensphase. Schon erste Experimente zeigten stabile und reproduzierbare Ergebnisse. Die Lösung garantierte ein Minimum an Produktverlust.

kLa-Wert: Schlüssel für die optimale Auslegung von Bioreaktoren

Das Design von Bioreaktoren stellt die Ingenieurinnen und Ingenieure vor mehrere Herausforderungen. Teilweise sich widersprechende verfahrenstechnische Anforderungen wie z.B. gute Durchmischung und niedriger Scherstress müssen fein ausbalanciert werden, um maximale Produktbildung zu erreichen.

Effiziente Sauerstoffversorgung ist eine notwendige Prämisse und deshalb ist für das Design eines Bioreaktors die Sauerstofftransferrate (OTR) und damit speziell der volumenbezogene Stoffübergangskoeffizient (kLa) von zentraler Bedeutung. Der kLa-Wert gibt an, wie effizient die Mikroorganismen mit Sauerstoff versorgt werden.

Die im TechCenter entwickelte kLa-Wert-Messmethode liefert ein genaues Bild von den Prozessbedingungen an unterschiedlichen Stellen in Behältern. So können aussagekräftige Prozessdaten bereits im Labor generiert und das Equipment im Pilot- oder Produktionsmaßstab optimal ausgelegt werden. Diese Erkenntnisse können auch für die Optimierung von bestehenden Behältern oder beim Technologietransfer eingesetzt werden. Die Vorteile für die Industrie: höhere Produktausbeute und -qualität, verbesserte Produktreinheit und -sicherheit, optimierte Durchlaufzeit und geringerer Energieverbrauch.

Sterilkonnektoren für den GMP-konformen Transport von Flüssigkeiten

Ganz unter dem Motto „Gemeinsam bessere Lösungen für die Zukunft entwickeln“ gelang es Zeta gemeinsam mit einem Großkunden, eine wiederverwendbare, umweltfreundliche und stabile Konnektionslösung zu entwickeln - für den Transfer von Flüssigkeiten im Zuge der keimfreien Verarbeitung von Biopharmazeutika und Lebensmitteln. Der Vorgang der Konnektion kann dabei im allgemeinen Produktionsbereich erfolgen und erfordert keine zusätzliche Technologie zur Sicherstellung der sterilen Integrität des Systems (wie z.B. Laminar Flow). Mittels Konnektoren und Klammern aus Edelstahl wird eine trockene Verbindung von zwei separaten Flüssigkeitswegen hergestellt.

Rührflügel aus dem 3D-Drucker

Im Zuge der Prozessoptimierung wird untersucht, wie sich das Design von Rührwerken, Spargern und Behältern auf den Rührprozess auswirken. Die zentrale Frage lautet: Wie kann, bei einem möglichst geringen Leistungseintrag, eine optimale Vermischung und Versorgung mit Nährstoffen erreicht werden? Dabei kommt es immer auf den Gesamtaufbau des Bioreaktorsystems an. Welche Auswirkungen unterschiedliche Geometrien der Rührblätter und die Konfiguration von kombinierten Rührorganen auf die Performance haben, wird im TechCenter mit Hilfe von Rührblättern aus dem 3D-Drucker untersucht. Eine Charakterisierung der damit ausgestatteten Bioreaktoren erfolgt durch die Ermittlung wichtiger Parameter, wie kLa-Wert, Mischzeit, Leistungseintrag. Bewährte Rührflügel-Designs werden dann GMP-konform in Edelstahl ausgeführt.

Die Rührwerks-Prototypen werden auch im Rahmen von Prozessskalierungen eingesetzt. CFD-Simulationsmodelle werden dabei mit realen Messdaten aus Benchmarkmessungen unterstützt. Dies ermöglicht es, auch größere Behälter zu optimieren.

Umfangreiche Services entlang der Wertschöpfungskette

Ob globaler Pharma-Player oder Biotech-Start-up – auf dem Weg zur Realisierung von Ideen unterstützt Zeta mit umfangreichen Services und langjähriger Expertise im Bereich Prozessentwicklung, -charakterisierung und -optimierung. Dabei wird mit einer Vielzahl an Forschungseinrichtungen kooperiert.

Bereits ab der präklinischen Phase stehen die Zeta Expertinnen und Experten mit ihren vielfältigen Kompetenzen zur Verfügung und bieten rasch und unkompliziert Unterstützung. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit verfolgt stets das Ziel, eine auf die Kundenbedürfnisse zugeschnittene Lösungen zu entwickeln.

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