Reinstwassererzeugung Was bedeutet die Änderung der Ph. Eur. für dieWFI-Erzeugung?

Autor / Redakteur: Andreas Minzenmay* / Anke Geipel-Kern

Die Änderung der Ph. Eur. macht Betreiber von WFI-Anlagen flexibler. Die Freigabe von Membranverfahren für die Herstellung von Wasser für Injektionszwecke (WFI) in der Europäischen Pharmakopöe (Eur. Ph.) eröffnet Pharmaunternehmen jährliche Einsparpotenziale bis zu mehreren hunderttausend Euro, bei mindestens gleichbleibend hoher Wasserqualität. Der Artikel zeigt auf, was genau und warum in der Eur. Ph. geändert wurde, welche Auswirkungen das in der Praxis bedeutet und wie eine gute Anlage zur kalten WFI-Erzeugung aussehen muss.

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Fortschrittliche Enthärterkontrolle mit Multiblockventilen
Fortschrittliche Enthärterkontrolle mit Multiblockventilen
(Bild: BWT)

Weltweit sind die verschiedenen Vorschriften zur Reinstwasserversorgung ein Hemmnis für globalisierte Märkte. In der Eur. Ph. sind die Anforderungen an WFI und dessen Herstellung in der Monographie Water for Injections (0169) vorgeschrieben. Im Gegensatz zur United States Pharmacopeia (USP) und der Japanischen Pharmakopöe (JP) schrieb sie als einziges zulässiges Verfahren die Destillation vor. Die USP lässt seit 2003 und die JP schon seit den 80er Jahren neben der Destillation auch andere Verfahren zu.

Trotzdem wird aktuell weltweit WFI noch hauptsächlich im Destillationsverfahren hergestellt, obwohl es aufgrund der Investitions- und Betriebskosten ein sehr teures Verfahren ist. Mitarbeiter multinationaler Pharmaunternehmen betonen, das hänge zum Teil damit zusammen, dass ihre Anlagen Bulkprodukte für verschiedene Kontinente produzieren bzw. als
Backup genutzt werden und somit zu allen Pharmakopöen konform produzieren müssen. Durch die Änderung der Ph. Eur. können Anlagenbetreiber ab April 2017 auch andere Verfahren auswählen und einsetzen und somit signifikant Kosten sparen.

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Langer Weg bis zur endgültigen Fassung

Bis es zu der überarbeiteten Fassung der europäischen WFI-Monographie kam, war es allerdings ein langer Weg. Über viele Jahre gab es Bedenken und Diskussionen, ob Membranverfahren eine vergleichbare Qualität bei ebenso hoher Sicherheit wie Destillation erzielen. Bei Membransystemen fürchtet man eine Biofilmbildung und damit eine Kontamination des Wassers mit Mikroorganismen und deren Abbauprodukten. In der Praxis belegten jedoch Monitoringdaten von Highly Purified Water (HPW)-Anlagen, dass Membransysteme die Spezifikationen von WFI dauerhaft sicher unterschreiten und voll erfüllen.

In den Anlagen war die Umkehrosmose (Reverse Osmosis, RO) allerdings auch nicht die finale Stufe sondern es folgten noch weitere Stufen wie Elektrodeionisation (EDI) und Ultrafiltration (UF). Die mikrobiologische Sicherheit der Systeme wurde durch mehrere aufeinander aufbauende und abgestimmte Verfahrensschritte, eine konsequente Überwachung, sinnvollen Betrieb und Sanitisierung sowie intelligente Konstruktion und Komponentenauswahl erreicht.

In der Halbleiter­industrie gelten noch deutlich strengere Vorgaben an die Wasserqualität als bei WFI, dort wird die Wasserqualität in sehr großen Mengen sicher und zuverlässig mit mehrstufigen kalten Verfahren wie RO, EDI und UF hergestellt.

Nach einem jahrelangen Evaluierungsprozess wird ab April 2017 die überarbeitete WFI-Monographie 0169 rechtswirksam. Der Umfang an textlichen Anpassungen in der Monographie ist sehr überschaubar, die Tragweite für das Design zukünftiger Reinstmediensysteme ist allerdings enorm.

Kalte WFI-Erzeugung spart

Für Hersteller medizinischer Produkte und die Nutzer von WFI bedeutet die Novelle bei Investitionen in neue Systeme ein großes Einsparpotenzial bei der Total Cost of Ownership bei gleichzeitig höherer Produktqualität und verbesserter Umweltbilanz. Im Vergleich zu Membranverfahren ist die kalte WFI-Erzeugung wirtschaftlich und ökologisch effizienter, da sowohl Invest- als auch Betriebskosten niedriger sind.

Die Wasserqualität ist höher und die Sicherheitsreserven sind größer. In kalten Systemen ist Rouging nicht möglich. Destillationsanlagen für die WFI- Herstellung benötigen als Speisewasser mindestens entsalztes Wasser aus einer einstufigen RO, häufig sogar Purified Water (PW). Selbst bei den effizientesten Destillationsanlagen mit sechs bis acht Kolonnen sind die größten Einzelposten die Kosten für den Heizdampf und das Speisewasser samt Vorbehandlung und Abschreibung der Anlagen.

Für die kalte WFI-Produktion mit dem Osmotron Pro WFI ist Trinkwasser ausreichend. Bei dem in der Tabelle vorgestellten System von BWT sind die Kosten pro Kubikmeter WFI bei einer mindestens gleichen Produktqualität um 50 bis 70 % geringer. Das jährliche Einsparpotenzial mit kalten Anlagen liegt häufig in einer Größenordnung von mehreren zehn bis einigen hunderttausend Euro wie in den zwei Beispielrechnungen aufgezeigt wird.

Nachhaltigkeit ist im Regelwerk verankert

Im ISPE Sustainability Handbook vom Dezember 2015 wird die wirtschaftliche und ressourcensparende Ausführung und Betrieb von Reinstmediensystemen (Kapitel 15.1) ausdrücklich thematisiert. Das Handbuch steht im Kontext zum Steam and Water Baseline, gibt aber konkrete Hinweise wie ein nachhaltiger Umgang mit Ressourcen bei der Erzeugung von PW, WFI und RD – z.B. durch Abwasserrecycling und intelligente, möglichst kontinuierliche oder mit gleitender Leistungsregelung – gelingen kann.

An dieser Stelle ist auch wichtig wie viele Verbrauchsstellen heißes WFI benötigen. Bei kalt erzeugtem WFI werden diese über einen heißen Sub-Loop versorgt, Wärmetauscher bringen das Wasser auf die benötigte Temperatur.

Bei einem kalten WFI-System von BWT kann eine Wasserqualität mit Keimbildenden Einheiten (KBE) <1/100 ml und Endotoxinwerten von <0.005 EU/ml erwartet werden bei einer Leitfähigkeit am Ausgang des Erzeugers von <0,1µS/cm und TOC-Werten unter 20 ppb. Betreiber unterschreiten also die aktuell gültigen Vorgaben der Ph. Eur. und USP (<10 KBE/100 ml, <0,25 EU/ml, <1,1 µS/cm @ 20 °C, <500ppb TOC) in allen Bereichen deutlich. Bei allen Parametern bietet das WFI aus Membransystemen grundsätzlich eine bessere Wasserqualität mit deutlich höheren Sicherheitsreserven und Handlungsspielraum für Alarm- und Aktionslimits bei der Lagerung und Verteilung bis zu den Verbrauchsstellen.

Wie sieht das ideale System zur WFI-Erzeugung aus?

Doch wie sollte ein robustes, zuverlässiges und sicheres System zur kalten WFI-Erzeugung aufgebaut sein? BWT Pharma & Biotech hat zur PW- und HPW-Erzeugung den Osmotron entwickelt. Auf einem kompakten Rahmen sind alle Prozessschritte von Enthärtung, Umkehrosmose bis zur Elektrode­ionisation (EDI) montiert. Der Osmotron Pro WFI basiert auf der Erfahrung von weltweit mehr als 1000 installierten Einheiten.

Zwei mikrobiologisch kritische Punkte gibt es im klassischen Pharmawassersystem: die Vorbehandlung mit der Enthärtung und der Lagertank. Für Sicherheit bei der Enthärtung sorgen durchgehender Betrieb, Auswahl des geeigneten Sanitisierungsverfahrens und -zyklus, Monitoring und Einsatz der bestmöglichen verfügbaren Technologie, z.B. Multiblockventile mit optimierter Rohrleitungsführung und minimierten Toträumen. Das ermöglicht einen effizienten Betrieb und schafft Sicherheit durch den abwechselnden Betrieb der Enthärtersäulen als Arbeits- und Sicherheitsfilter.

Keimwachstum in kalten Lagertanks wird durch die kontinuierliche Sanitisierung mit In-Situ erzeugten Ozon bereits in sehr geringen Konzentrationen von 20 ppb sicher verhindert. Eine wirtschaftliche und sichere Lösung zur kalten WFI-Erzeugung bieten Systeme mit drei Membranbarrieren.

Dabei wird die im Wasser befindliche Härte durch Zugabe von Antiscalant in Lösung gehalten und über eine zweistufige Umkehrosmose abgeschieden. Diese Lösung ist umweltfreundlicher und nachhaltiger, da die Aufsalzung entfällt, die bei der Regeneration von Enthärtern nötig ist. Nach dieser ersten und zweiten Membranstufe folgt zur finalen Entsalzung die Elektrodeionsation durch Septron Biosafe, der mit seiner integrierten UF als dritte Membranstufe und finale Barriere mit einer 5 log Reduktion (>99,999 %) alle Endotoxine, Keime und Partikel, die sich vielleicht noch im Wasser befinden, sicher abscheidet.

Bei der Umkehrosmose kommen FDA-konforme Full-Fit-Membranen zum Einsatz. Bei Standard-Modulen werden Lippendichtungen zwischen den Membranelemen- ten eingesetzt, woraus stagnierendes Wasser folgt. Bei Full-fit-Modulen werden auch die Außenseiten des Elements umströmt und somit eine umfängliche Durchströmung erzielt bzw. Biofilmbildung außen an den Membranen verhindert.

Für Anwendungen im pharmazeutisch regulierten Bereich sind Full-Fit-Membranen für die RO empfehlenswert. Die für Pharmahygiene designten BWT-Septron-Biosafe-Module zur EDI, mit Gehäuse aus 316L Edelstahl, sind als Spiralwickelmodule im Gegensatz zu Platten-EDI-Module totraumfrei, thermisch sehr gut sanitisierbar und verfügen über eine integrierte Ultrafiltration. WFI-Nutzer können also mit Systemen wie dem Osmotron Pro WFI in Zukunft ohne Risiko jährlich bis zu mehrere hundertausend Euro einsparen.

* * Der Autor ist Produktmanager bei BWT Pharma & Biotech, Bietigheim-Bissingen. Kontakt: Tel. +49-7142-3737-500

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