Datenlogger zur Prüfung der Temperatur- und Feuchteverteilung Warum konstante Klima-Überwachung bei Lagerung und Transport von Pharmaka so wichtig ist

Bei Arzneimitteln und Medizinprodukten geht es um die Gesundheit und das Leben von Menschen. In der Prozesskette von der Entwicklung bis zur Auslieferung muss alles stimmen. Entsprechende Anforderungen finden sich mittlerweile in den Richtlinien-Werken weltweit – nicht zuletzt in einem Technischen Report der WHO. Datenlogger und entsprechende Systeme mit unterschiedlichen Alarmierungsstufen von Testo sollen bei der Erkennung klimatischer Unregelmäßigkeiten unterstützen.

Anders als bei vielen anderen Produkten machen sich bei Arzneimitteln eine partielle Funktionseinschränkung oder auch komplette Funktionsuntüchtigkeit nicht unmittelbar bemerkbar. Salopp ausgedrückt: Das Prinzip „Auspacken- Einschalten / Begutachten und Zurückschicken bei Nicht-Funktionieren“ ist bei Pharmaka und vielen medizinischen Geräten nicht praktikabel.

Das Qualitätsmanagement muss deshalb bei Arzneimitteln und Medizinprodukten noch weit stärker als bei anderen Produkten in den gesamten Prozess integriert werden, von der Entwicklung über die Herstellung und Lagerung bis zur Logistik.

Der ganze Lebenszyklus dieser Produkte muss ohne Unterbrechung unter Kontrolle sein, jegliche unsachgemäße Behandlung, ganz gleich an welcher Stelle im Prozess, kann die Wirksamkeit beeinträchtigen und schwere Folgen für die Menschen haben, die auf die Medikamente angewiesen sind.

Ein besonders sensibler Punkt, der lange Zeit nicht genug beachtet wurde, ist die Lagerung. Pharmazeutische Erzeugnisse sind fast ausnahmslos extrem temperatur- und feuchtesensibel. Das gilt besonders auch für moderne Medikamente mit größeren Molekularstrukturen oder biotechnischer Herstellung.

Zu hohe Temperaturen begünstigen die Keimvermehrung. Einfrieren mindert die Wirksamkeit von Arzneien, in denen Proteine enthalten sind; im schlimmsten Fall entstehen toxische Abbauprodukte. Hydrierung führt zur Clusterbildung einzelner Partikel. Instabile Temperaturen können aber auch die Behältnisse schädigen, sodass die darin aufbewahrten Stoffe beispielsweise ihre Sterilität verlieren.

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Die Folgen können gravierend sein, wie ein Fall aus der Praxis zeigt: Aufgrund von fehlerhafter oder nicht lückenloser Überwachung des Klimas war der Inhalt der in einem Lager installierten Kühlgeräte unbrauchbar geworden. Als Konsequenz musste die in diesem Bereich laufende Studie ein zweites Mal durchgeführt werden. Durch die defekten Produkte waren die erfassten Daten bei der Rückstellproben-Lagerung zur Überprüfung der Langzeitstabilität aber nicht verwendbar, sodass plötzlich die Zulassung für das Medikament auf der Kippe stand.

Wo Messpunkte notwendig sind

Eine durchgängige Klimaüberwachung über die gesamte Prozesskette eines Medikaments hinweg ist unabdingbar. Entsprechende Anforderungen finden sich mittlerweile in den Richtlinien-Werken weltweit, sei es in den Handbüchern der privaten Non-Profit-Organisation United States Pharmacopeia (USP) oder der staatlichen Food and Drug Administration (FDA) in den USA, den einschlägigen Guidelines der EU-Kommission oder auch den Richtlinien der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung der Bundesrepublik Deutschland, um nur einige zu nennen.

Alle diese (gesetzlichen) Regularien setzen letztlich Prinzipien des Good Manufacturing Practice (GMP-) Leitfadens für Pharmaprodukte um. Da GMP die ganze Prozesskette abdeckt und nicht nur die Herstellung („M“) wurde es im Laufe der Zeit durch Teilrichtlinien aus den Bereichen Sicherheitsprüfung und Risikobewertung („Gute Labor-Praxis“, GLP) Vertrieb und Logistik („Gute Distributions-Praxis“, GDP) und Dokumentation („Gute Dokumentations-Praxis, GDocP) erweitert. Um die verschiedenen Ausprägungen in der symbolischen Darstellung generisch abzubilden, wird oft die Variable „x“ benutzt.

Voraussetzung einer GxP-konformen Überwachung ist zum einen zuverlässige Messtechnik mit hoher Datensicherheit und zum anderen die Platzierung einer ausreichenden Anzahl von Mess-Sensorik und Vorort-Datenverarbeitung an den entscheidenden Messpunkten.

Überwacht werden müssen beispielsweise alle Punkte, bei denen die situativen Gegebenheiten Temperaturschwankungen erwarten lassen. So herrscht an Hochregalen oft ein Temperaturgefälle zwischen der kühleren Luft am Boden und der wärmeren Luft in Deckennähe. Die Luftzirkulation in engen Gängen und Winkeln kann ungenügend sein. Durch Ladeluken dringt schnell und häufig Außenluft ein. Heizlüfter, Lampen oder Ventilatoren erzeugen Ansammlungen von Kalt- oder Warmluft. In der Nähe des Daches, der Fenster oder Außenwände wird die Raumluft, je nach Außentemperatur, erwärmt beziehungsweise abgekühlt.

Neben den Temperaturschwankungen ist auch die Feuchteüberwachung auf den verschiedenen Temperaturebenen (normale Umgebungstemperatur bis ca. plus 25 °C, Kühlbereich bis minus 18 °C, Tiefkühlbereich bis ca. minus 80 °C) wichtig, denn Temperaturschwankungen beeinflussen beispielsweise den Taupunkt, was zu Kondensationen führen kann, die bei den gelagerten Pharmaka nicht akzeptable Qualitätsminderungen oder auch völlige Unbrauchbarkeit bewirken.

Leitlinien, Regularien, Rechtsverordnungen

Durch eine Temperatur- und Feuchteverteilungs-Analyse („Mapping“) in dem betreffenden Kühlschrank, Lagerraum, einer Box oder einem Container werden die Messpunkte identifiziert und mit Datenerfassungsgeräten mit integrierter Sensorik (Datenloggern) bestückt. Entsprechende Leitlinien sind beispielsweise in der EU-GDP-Guideline, Kapitel 3.2.1 definiert oder auch in dem Dokument der Weltgesundheitsorganisation WHO mit dem Titel „Temperature Mapping of Storage Areas: Technical supplement to WHO Technical Report Series, No 961, 2011“ von Mai 2015 [1].

Durch die Identifikation dieser neuralgischen Punkte („Critical Control Points“, CCP) ergibt sich das Fundament der späteren Langzeitüberwachung und auch die Basis für eine erfolgreiche Auditierung.

Temperatur, Feuchte, Differenzdruck & Co.

Wie Sie audit-relevante Umgebungsparameter sicher überwachen

Rechtlich verbindlich sind Leitlinien nur dann, wenn sie in entsprechende Gesetze beziehungsweise Rechtsverordnungen übernommen werden. Beispielsweise sind die GMP-Richtlinien in die Arzneimittel- und Wirkstoffverordnung aufgenommen und sind deshalb für Pharmazeuten („in Deutschland ansässige Inhaber einer Herstellungserlaubnis von Arzneimitteln“) rechtsverbindlich; und Großhändler und Arzneimittelvermittler müssen nach § 1a der Arzneimittelhandelsverordnung die EU-GDP-Leitlinien einhalten.

Unabhängig von diesen „Verrechtlichungen“ ist es ratsam, die GxP-Leitlinien wie gesetzliche Regelungen zu betrachten, durch deren Beachtung man sicher sein kann, kunden- und patientengerecht zu handeln und jederzeit im Einklang mit übergeordneten Gesetzen zu sein.

Spielraum bei der Ausgestaltung des Mappings

In Sachen Temperaturverteilungs-Analyse geben die Richtlinien zwar nur eine qualitative Aussage, die Raum für eine individuelle Ausgestaltung lässt, die aber auch ausgestaltet werden muss, wenn die Qualität der gelagerten oder transportierten Arzneimittel keinen Schaden nehmen soll.

Die Richtlinien lassen genügend Spielraum für eine individuelle Risikobewertung. Um einmal die Extrema an beiden Enden zu benennen: Eine Kopfschmerztablette ist in puncto Umgebungsbedingungen bei Weitem nicht so kritisch zu sehen wie ein Impfstoff, der wirkungslos wird, wenn er nicht permanent bei minus 80 °C gelagert wird.

Der Spielraum, den die Richtlinien lassen, ist darüber hinaus auch deshalb vernünftig, weil Lagerräume und Transportbehältnisse sehr unterschiedlich sind und jede räumliche Situation ihre jeweils eigene Anordnung und dadurch auch ihre eigenen Anforderungen hat.

Die jeweiligen Richtlinien bestimmen deshalb lediglich, dass die Zahl und die Anordnung der Messpunkte Temperaturunterschiede und Feuchtigkeitswerte in den Raumbereichen ausreichend gut erfassen können. Entsprechende Maßnahmen müssen reproduzierbar sein und sie müssen dokumentiert werden.

Je nach Größe der Kühlkammer beziehungsweise des Lagerraums werden Zahl und Abstand der platzierten Datenlogger naturgemäß unterschiedlich sein. Im Allgemeinen geht man so vor, dass man zum einen erst einmal ein dreidimensionales Raster von Datenloggern in gleichen Abständen aufbaut. Die Länge der Abstände und die Zahl der Sensoren wird man sinnvollerweise an der Größe und vor allem an den situativen Gegebenheiten des jeweiligen Raums ausrichten. An sensiblen Stellen im Raum (enger Gang, Ladeluken, Heiß- oder Kaltluftkonzentrationen, die durch elektrische Geräte verursacht sind, etc.) müssen zusätzliche Sensoren platziert werden. Um das Prinzip noch einmal abstrakter zu formulieren: es geht immer um die gleichmäßige Verteilung der Sensoren im Raum, bezogen auf die Wahrscheinlichkeit von Mess-Abweichungen durch die Besonderheiten des Raums und bezogen auf den individuellen Risikofaktor des eingelagerten Produkts (s. Bild 1).

In [1] werden zwar auch quantitative Abstandsangaben gemacht – so soll der Abstand zwischen den einzelnen Datenloggern „zwischen 5 und 10 Metern sein“, in größeren Lagerhallen unter Umständen auch zwischen 20 und 30 Metern, aber aus dem argumentativen Gesamtzusammenhang geht auch hervor, dass das letztlich Beispiele sind und keine harten Vorgaben.

Mapping als externe messtechnische Dienstleistung

Unter Umständen kann bei einem Mangel an vorhandenen Datenloggern auch auf eine abschnittsweise Prüfung der Temperatur- und Feuchteverteilung ausgewichen werden. In diesem Fall verzögert sich indes der Abschluss des Gesamtprojekts, sodass sich in aller Regel die Ersparnis von Material durch einen Mehraufwand an Zeit erkauft wird.

Für das Temperatur- und Feuchtigkeits-Mapping sind letztlich nur elektronische Datenlogger mit integrierten Sensoren wirklich brauchbar, die über Mess- und Speicherkapazitäten verfügen, die für die gesamte Länge der Mapping-Maßnahme ausreichen.

Da ein normkonformes, effizientes und zuverlässiges Mapping mit einer ausreichenden Menge an kalibrierter Messtechnik und einem adäquaten Dokumentenformat nicht wenig Expertise und Zeit benötigt, kann es auch an externe Serviceunternehmen ausgelagert werden, die auf die gesamte messtechnische Dienstleistung spezialisiert sind und die vor allem bei Normen, Rechtsverordnungen und der allgemeinen Gesetzeslage auf dem Laufenden sind.

In vielen Fällen spart der Einsatz eines externen Dienstleisters zusätzlich bares Geld, weil es Investitionskosten vermeidet. Wenn man beispielsweise das Mapping eines Hochregallagers mit internen Kapazitäten durchführen will, so bindet das nicht nur hochausgebildetes Fachpersonal, sondern erfordert auch eine Investition in Datenlogger, die man unter Umständen nur für dieses Mapping benötigt.

Vom Mapping zur Langzeit-Klimaüberwachung

Die Ergebnisse und Erkenntnisse des Mappings bilden die Grundlage für ein validiertes Klima-Überwachungssystem. So eignen sich beispielsweise die professionellen Datenlogger Testo 175 T1 und Testo 175 H1 mit ihrer Messgenauigkeit von ±0.5 °C beziehungsweise ±2 % rF und ihrem Speicher für bis zu 1 Mio. Messwerte ideal für die Langzeitüberwachung von Temperatur und Feuchte in Warenlagern nach den Vorgaben der einschlägigen Richtlinien (s. Bild 2).

Beide Geräte verfügen über einen nichtflüchtigen Speicher, der auch bei komplett entleerten Batterien noch ausgelesen werden kann und so verhindert, dass Daten verloren gehen. Bei der Software, die bei den Loggern die Einstellungen vornimmt und die anfallenden Daten analysiert, steht auch eine Variante zur Verfügung, die die speziellen Vorgaben der FDA-Richtlinien 21 CFR Part 11 berücksichtigt.

Ein zukunftsfähiges Klima-Überwachungssystem sollte aber nicht nur Datenlogger bereitstellen, mit denen der Übergang vom Mapping zum Langzeitbetrieb nahtlos und kostengünstig möglich ist, sondern es sollte auch über Automatismen verfügen, mit denen plötzlich auftretende Schwellenwertüberschreitungen automatisch erkannt werden und die sofort geeignete Alarmmeldungen ausgeben.

Entsprechende Systeme wie Testo Saveris (s. Bild 3) verfügen dabei über unterschiedliche Alarmierungsstufen, die von der Reaktion auf Grenzwertverletzungen in einem festen Zeittakt bis zu einer zeitlich gestaffelten Alarmierung ganzer Empfängergruppen reichen. Die Meldung kann – je nach Systemkonstellation – über akustische und visuelle Signale, aber auch durch SMS oder E-Mail realisiert werden.

WHO fordert Audit des Mapping-Reports

Aus den Vorgaben, Ratschlägen und beispielhaften Angaben in [1] wird vor allem deutlich, dass die WHO-Spezialisten beim Mapping ganz besonderen Wert darauf legen, dass die verwendeten Datenlogger hochwertig und präzise sind – die Kalibrierungsvorgaben geben zum Beispiel Werte mit engen Toleranzen vor – und dass die Mapping-Methodik sowie der Ablauf und die Ergebnisse der Mapping-Studie genau dokumentiert sind.

Diese Forderung wird nicht zuletzt dadurch noch einmal unterstrichen, dass der Mapping-Report von einer unabhängigen, kompetenten Person überprüft und als sachlich richtig beglaubigt werden soll.

Weiter heißt es in dem WHO-Papier: „Die begutachtende Person sollte die Prüfergebisse und die sich daraus ergebenden Empfehlungen bestätigen, genehmigen und unterzeichnen. Wenn der Bericht von einem qualifizierten Dritten erstellt wurde, sollte er von der Person genehmigt werden, die die Studie in Auftrag gegeben hat.“ Der Mapping-Report soll also seinerseits auditiert werden. Die hohe Bedeutung des Klima-Monitorings innerhalb der Pharmaproduktion wird durch diese Vorgabe der WHO einmal mehr unterstrichen.

Literatur

[1] Temperature Mapping of Storage Areas: Technical supplement to WHO Technical Report Series, No 961, 2011

Mai 2015

* *Produktmanager, Testo SE & Co. KGaA, **Account-Manager, Testo SE & Co. KGaA

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