Kontaminationsrisiko So senkt Single-Use das Kontaminationsrisiko und erhöht die Produktivität

Autor / Redakteur: Anneke Evers, Paolo Liverani, David Milligan* / Anke Geipel-Kern

Während der Parentaraliaherstellung ist der Transfer die Schwachstelle im Prozess. Lange etabliert sind RTP-Systeme, die durch Einwegtechnologien ein zusätzliches Plus an Sicherheit und Produktivität liefern. Wie genau das gehen kann, lesen Sie in unserem Fachbeitrag.

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Gefüllte DPTE-Betabags können im Autoklaven sterilisiert werden.
Gefüllte DPTE-Betabags können im Autoklaven sterilisiert werden.
(Bild: Octapharma, Stockholm)

Bei der aseptischen Produktion von Arzneimitteln birgt der bidirektionale Transport im Containment ein hohes Kontaminationsrisiko. Vor allem der manuelle Transport von Verbrauchsmaterialien wie Stopfen in Tyvek-Beuteln, aber auch das Umrüsten von Abfüllmaschinen gefährdet unter Umständen den sterilen Prozess. Isolatoren (oder Closed-Barrier-Systeme) sind deshalb heute in der aseptischen Fertigung State-of-the-Art. Der Transfer von Material in den Isolator hinein bzw. aus dem Isolator heraus kann allerdings nur mit technologisch aufwändigen Lösungen durchgeführt werden, beispielsweise RTP-Systemen (Rapid Transfer Port), die in Isolatoren oder Produktionslinien integriert sind. Vorreiter bei der Entwicklung entsprechender Transfersysteme ist Getinge, dessen DPTE-System mittlerweile Industriestandard ist und als Vorbild für eine Reihe ähnlicher Lösungen gilt.

Weniger manuelle Eingriffe – geringeres Risiko

In den letzten Jahren verlangen Pharmaunternehmen immer höhere Durchsatzleistungen – moderne Fertigungstechnologien für mehr Produktivität sind gefragt. Auch die GMP-Vorschriften sind strenger geworden, bessere Techniken sollen helfen, das Risiko mikrobieller Verunreinigungen zu minimieren. Zunehmend verlangt der Markt deshalb nach Einweglösungen, die viele Vorteile bringen und das Kontaminationsrisiko weiter senken können.

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Das Einwegsystem von Getinge, die DPTE-Betabag-Einwegtechnologie, wurde 1998 in der pharmazeutischen Industrie zum ersten Mal eingesetzt. Ein namhaftes multinationales Unternehmen baute in Frankreich eine Produktionsstätte für ophthalmische Produkte mit der zu dieser Zeit längsten Isolator-Abfülllinie der Welt. Mit über 50 000 verkauften DPTE Alpha Ports und einer Million Betateilen sind DPTE Alpha Ports und DPTE-Betabags mittlerweile auf der ganzen Welt im Einsatz.

Das patentierte DPTE-System besteht aus einem Alpha Port, der an einer Abfüllanlage oder einem Isolator montiert ist, und dem ­DPTE-Betateil, der an den Port andockt. Die beiden Teile werden durch ein ausgeklügeltes patentiertes und absolut dichtes Verschlussverfahren zusammengefügt, das die Sterilität während des Transfers nicht unterbricht. So können Verbrauchsmaterialien schnell und kontaminationsfrei eingeschleust werden. Die Beta-­Komponente ist dabei variabel: Es kann ein (fester) Container sein, ein Beutel (DPTE-Betabag, entweder leer oder mit sterilen Komponenten), ein Endlosliner-System, eine Flüssigkeitstransferausrüstung oder eine Abfallsammelvorrichtung sein (Liste dieser Anwendungen ist nicht abschließend).

Neuentwicklungen erhöhen die Produktsicherheit

Traditionell sind die Alpha- und Betateile mit einer Drehbewegung miteinander verriegelt. Getinge hat kürzlich eine neue Lösung auf den Markt gebracht – das DPTE-XO – mit der die Alpha- und Betateile ohne Drehung arretiert werden können. Die Entwickler haben so die Ergonomie des Ports weiter verbessert und die Produktion weiter optimiert.

Der nächste aus dem Trend zur Automatisierung resultierende Schritt in der XO-Innovation ist eine motorisierte Version und die Möglichkeit, das DPTE-System fernzusteuern – Basis für eine noch sicherere und schnellere Produktion.

Vorgefüllte sterile Einwegverpackung

Alpha- und Beta-Teile für die pharmazeutische Industrie werden in verschiedenen Durchmessern mit Volumina von zehn Litern bis 650 Litern für DPTE-Betabags geliefert. Diese flexiblen Bags bestehen aus mehrschichtigen Polyethylen- oder Tyvek-Komplexen und sind auf Flanschen aus gespritztem Kunststoff montiert. Die Wahl des Materials hängt von der Sterilisationsmethode – Gammasterilisation, ETO (Ethylenoxid) oder Autoklavieren – und der jeweiligen Anwendung ab.

Mit dem DTPE-System können Komponenten wie Stopfen, Kappen, Flaschen und Stößel zum Zeitpunkt der Herstellung in Einweg-DPTE-Beta-Bags gefüllt, in den Beuteln sterilisiert und gebrauchsfertig an den pharmazeutischen Produktionsstandort geliefert werden. Mittels moderner Rückverfolgungstechniken werden die Komponenten als steril dokumentiert, was dem Kunden eine vollumfängliche/lückenlose Garantie bietet.

Das verdeutlicht wie die Einwegtechnologie das Risiko zusätzlicher Kontaminationen oder Kreuzkontaminationen drastisch reduziert. Auch deshalb werden Ready-to-­Use-Lösungen mittlerweile von einer wachsenden Zahl globaler Pharmaunternehmen eingesetzt.

Der Einsatz von Single-Use-Technologie bringt den Pharmaunternehmen weitere Vorteile: der Reinigungsaufwand und der Verbrauch von Reinigungschemikalien sinkt, weniger Komponenten müssen In-House sterilisiert werden, die Ausfallzeiten durch Reinigung werden weniger und die Prozesse flexibler, der Speicherbedarf sinkt und insgesamt minimiert sich das Kontaminationsrisiko deutlich. Die Zahl manueller Eingriffe reduziert sich und Mitarbeiter können für andere Aufgaben eingesetzt werden.

Aber ist Single-Use-Technologie aus Nachhaltigkeitssicht sinnvoll? Studien („Nachhaltigkeit ist mit Single-Use-Technologie möglich", Trisha Glad, Pharmaceutical Online, 12. August 2015) zeigen, dass Einwegprodukte, verglichen mit wiederverwendbaren Edelstahlprodukten, „einen wesentlich geringeren Energie- und Wasserbedarf benötigen, da zwischen jeder Chargenproduktion die umfassende Reinigung und Sterilisation sowie die in den Prozessen verwendeten Chemikalien entfallen“.

Der Schlüssel zur risikofreien Produktion

Entscheidender Schritt bei der Marktzulassung eines sterilen Produktes ist die Montage in einer sterilen Umgebung. Um den Prozess zu sichern, montiert Getinge die DPTE-Betabags in Reinräumen der Klasse ISO 5, was einer GMP-­Klassifizierung von A/B entspricht. Jedes Einwegprodukt wird während der Montage überprüft – die 100-Prozent-Kontrolle schafft ein hohes Maß an Prozesssicherheit. Geprüft werden die Dichtigkeit und die korrekte Montage. Außerdem werden mechanische und Verbindungstests durchgeführt sowie eine Kontrolle der Oberflächenbeschaffenheit. Jede Charge erhält vor der Auslieferung ein Konformitätszertifikat.

Alle DPTE-Betabags sind in einem validierten Verfahren gegen Endotoxine mit Gammasterilisation behandelt. Keimbelastung und Partikelgehalt sind gemäß der folgenden Standards geprüft: ISO 11137 1, 2 und 3, European Pharmacopeia 5. Ausgabe Kapitel 2.6.14 – Test CC 1246D Level 200 mit zusätzlichen Einschränkungen für Fasern, die von Getinge mit der IFTS-Labormethode festgelegt wurden. Getinge arbeitet ständig auf dem höchstmöglichen Reinheitsniveau, um sich in der sterilen Transfertechnologie eine Spitzenposition zu sichern.

Um nicht nur aktuelle sondern auch künftige Marktanforderungen zu erfüllen, hat Getinge bereits in den Produktionsstandort in Vendôme (Frankreich) investiert – hier werden die sterilen Verpackungen hergestellt. Die Kapazitäten des Hauptreinraums wurden erhöht und ein neuer Reinraum gebaut – beide Maßnahmen wurden im Dezember 2015 fertiggestellt. Der Hauptreinraum umfasst zwei ISO 5 Blöcke, die für die Montage der DPTE-Betabags bestimmt sind.

Der Erfolg der DPTE-Betabags unterstreicht, dass sterile Einwegverpackungen in der Pharmaproduktion eine wichtige Rolle spielen. Getinge hat in den letzten fünf Jahren seine Produktion verdoppelt und ist für die Zukunft gerüstet. Am Standort Vendôme steht alles bereit, um die Pharmakunden mit State-of-the-art-Technologien zu versorgen.

* * A. Evers ist Director, Sales and Market Support, Sterile Systems, P. Liverani ist Product Line Manager, Sterile Transfer Solutions und D. Milligan ist Director, Sales, Transfer Systems, Americas bei Getinge Life Science, Vendôme/Frankreich. Kontakt: Tel +49-7222-932-1089

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