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Cotainment bei der Tablettierung Schutz vor hochaktiven Wirkstoffen

Autor / Redakteur: Jörg Gierds* / Anke Geipel-Kern

Containment-Lösungen für eine sichere und effiziente Tablettierung–Ob bei Schmerzmitteln, Hormonen, Zytostatika oder anderen Medikamenten: In der Arzneimittelherstellung kommen immer häufiger aktive bis hochaktive Wirkstoffe zum Einsatz. Mit einem standardisierten modularen Containment-Paket schafft Fette Compacting den Spagat zwischen absoluter Sicherheit und Effizienz.

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Großer Auftritt auf der Achema: Die Containment-Ausführung der FE 55.
Großer Auftritt auf der Achema: Die Containment-Ausführung der FE 55.
(Bild: Fette Compacting)

Die Handhabung aktiver, toxischer oder mutagener Substanzen gewinnt für Pharmaunternehmen immer weiter an Bedeutung. Insbesondere hochaktive Substanzen (High-Potency active pharmaceutical ingredients, HPAPIs) sind ein Hoffnungsträger für Therapien, da sie gezielt im Organismus wirken und bereits in geringen Dosierungen eingesetzt werden können.

Mehr über die Verarbeitung hochaktiver Solida und APIS erfahren Sie auf dem Pharmafeststoff-Forum

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Als Folge ist bereits heute jeder vierte in Entwicklung befindliche Wirkstoff hochpotent. Trendforscher von Transparency Market Research gehen davon aus, dass der globale Markt für hochwirksame Arzneistoffe bis 2018 jährlich um rund zehn Prozent wachsen wird, während der Pharmamarkt insgesamt nur um etwa sechs Prozent zunehmen wird.

Zudem laufen zahlreiche Patente für Arzneimittel mit hochwirksamen Stoffen in den nächsten Jahren aus, sodass auch Generikahersteller verstärkt in HPAPIs investieren werden.

Behördenanforderungen sind weiter gestiegen

Dieser Entwicklung entsprechend sind die Anforderungen der Regulierungsbehörden weiter gestiegen, beispielsweise durch die am 1. März 2015 in Kraft getretenen Ergänzungen im EU-GMP-Leitfaden. Ein Kernthema darin ist der Schutz vor Kreuzkontamination, d.h. der Übertragung von Wirkstoffen auf andere Produkte.

Für Betriebe ist es oft schwer, solche Kontaminationsgefahren im Vorfeld zu beurteilen und Richtlinien in der Praxis umzusetzen.

So führte z.B. die in den GMP-Leitfaden übertragene Richtlinie Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients (ICH Q7) zu einigen Unklarheiten bei den Pharmaproduzenten.

Darauf haben die Behörden reagiert und im Juni 2015 ein umfassendes Q&A-Dokument veröffentlicht. Sie betonen darin noch einmal die Bedeutung von technischen und prozessorientierten Maßnahmen für einen optimalen Kontaminationsschutz.

Containment-Anforderungen in der Tablettierung

Die Zunahme potenziell gefährlicher Wirkstoffe und zugehöriger Regularien wirkt sich auch auf die Prozesse der Tablettierung aus. Eine Tablettenpresse muss Pulver und Granulate in großen Chargen sicher und effizient verpressen können. Das gilt gleichermaßen für alle Substanzen der Gefährdungsklassen OEB 3 (wenig giftig/aktiv), OEB 4 (giftig/aktiv) und OEB 5 (hochgiftig/hochaktiv).

In jeder Klasse stehen Pharmaproduzenten vor der Aufgabe, die hohen Sicherheitsbestimmungen zu gewährleisten und kontinuierlich zu überwachen. Dem Maschinenhersteller kommen in diesem Kontext zwei zentrale Funktion zu: Zum einen muss er Pharmaproduzenten durch eine GMP-gerechte Technologie unterstützen.

Zum anderen muss er eine pharmakologische Kompetenz aufweisen und Richtlinien z.B. das Europäische Arzneibuch Pharmacopoea Europaea zielsicher in die Produktionsplanung einbringen können.

Für die Tablettiertechnologie ist entscheidend, dass Containment-Lösungen in den gesamten Pro-zessablauf integriert und sich nicht nur auf einzelne Maschinen beschränken. So hat beispielsweise Fette Compacting für seine Containment- und Wash-in-Place (WiP)-Ausstattungen folgende Standards festgelegt:

  • keine Staubfreisetzung während Produktion und Reinigungsvorbereitung,
  • kein Kontakt mit toxischen Produkten,
  • Pressraum wasser- und staubdicht,
  • automatisierte Vorreinigung,
  • höchste Sicherheit am Arbeitsplatz,
  • Schutz der Bediener während des gesamten Produktionsprozesses.

Staubfrei: Mindeststandard in der Tablettierung

Gemessen an der Zunahme potenzieller Gefahrstoffe ist davon auszugehen, dass eine staubdichte Maschine künftig der Mindeststandard für die Arzneimittelproduktion sein wird. Effizienz ist dabei der Schlüssel, um moderne Medikamente für möglichst viele Menschen bezahlbar zu machen und sich im Wettbewerb zu behaupten.

Das Ziel muss also darin bestehen, überall eine Lösung für OEB Level 3 zur Verfügung zu stellen, wo Gefahrenstoffe verarbeitet werden. Aus diesem Grund können die Tablettenpressen von Fette Compacting künftig optional mit einen Containment-Paket ausgestattet werden.

Als ersten Schritt auf dem Weg zum High Containment hat das Unternehmen auf der Achema 2015 den Hochleistungs-Rundläufer FE55 mit Containment-Paket präsentiert. Anwender können mit der FE55 bereits serienmäßig mehr als 90 Prozent aller Produkte herstellen.

Das gilt seit diesem Jahr auch für alle toxischen oder potenten Wirkstoffe bis zu einer Staubbelastung von zehn bis 100 Mikrogramm pro Kubikmeter (μg/m3).

Hierfür bietet Fette Compacting die FE55 optional mit mehreren Containment-Komponenten sowie einer einfachen Parameterkontrolle über das Maschinenterminal an.

Das Containment-Paket für die FE55 beinhaltet im Detail:

  • ein Klappenventil für eine sichere Produktzufuhr,
  • hermetisch abgedichtete und verriegelbare Fensterklappen,
  • RTP-Zugänge zur Entnahme von Bauteilen oder Tablettenmustern,
  • einen staubdichten Tablettenauslauf,
  • einen Hepafilter H13,
  • einen Handsaugschlauch zur Vorreinigung,
  • ein Interface für OEB-3-Entstauber und IPC-Unit.

Mikrometergenauer High-Containment-Schutz

Eine besondere Herausforderung sind High-Containment-Ausstattungen für die Verarbeitung von HPAPIs. High-Containment-Tablettenpressen müssen über ein durchgehendes Kontaminationssystem mit integriertem Prozess-Equipment verfügen. Die technischen Schnittstellen müssen so gestaltet werden, dass die Verbindungen absolut dicht sind.

Zum Beispiel sollte das Docking-System beim Einfüllen des Pulvers oder Granulats mit Doppelklappenventilen ausgestattet werden, damit kein Staub entweichen kann. Auch der Pressraum selbst muss vollständig abgedichtet sein. Hierfür hat Fette Compacting einen gekapselten Pressraum mit aufblasbaren Dichtungen entwickelt, der die Freisetzung von Staubpartikeln verhindert.

Der Tablettierprozess sollte bei einer High-Containment-Ausstattung weitestgehend automatisiert erfolgen. Im Idealfall kann die Maschine von der Befüllung bis zum Abtransport der Tabletten ohne manuelle Zwischenschritte betrieben werden – das Containment wird zu keinem Zeitpunkt gebrochen. Tablettenpressen können dafür mit zahlreichen Sensoren ausgestattet werden.

So ist ein automatisches Entleeren der Fülleinrichtung möglich. Das Prozess Equipment ist ebenfalls vollständig in den Prozessablauf integrierbar – vom Entstauber mit WIP-Funktion bis zum Metallsuchgerät und den Tablettenprüfgeräten im Isolator.

Bediener können die Einzelschritte der Verpressung und Inprozesskontrolle per Maschinenterminal überwachen. Das gilt auch für die Luftreinigung, die sich mittels softwaregesteuertem Air-Management-System überwachen lässt.

Maschinenstillstand bei Containment

Im Falle eines Maschinenstillstands gilt bei einer Containment-Tablettenpresse: Manuelle Eingriffe durch den Bediener müssen an allen Stellen der Tablettenpresse möglich sein, ohne das Containment zu durchbrechen. Das wichtigste Instrument hierfür sind Gloveports in den Fensterklappen.

Eine automatische Sicherheitsüberwachung sorgt für den nötigen Schutz des Bedieners und stoppt die Presse bei Eingriffen. Selbst der Handschuhwechsel ist aufgrund doppelter Abdichtungen vollständig kontaminationsfrei möglich. Im Anschluss an die Produktion stellen Containment-Tablettenpressen weiter besondere Anforderungen an Bediener und Technik: Beispielsweise sollten Reinigungsprogramme nach Möglichkeit produktbezogen konfigurier- und speicherbar sein, um ein optimales Ergebnis zu erzielen.

Eine Besonderheit bei den Con-tainment-Tablettenpressen von Fette Compacting ist das Wasch-system aus sechs separaten Kreisläufen, durch das die Produkt- und Staubreste während des Waschzyklus vollständig gebunden werden. Durch diesen automatisierten Waschprozess und das einfache Handling der Maschinenteile können Tablettenhersteller erheblich Zeit einsparen.

Für die Tablettierung mit Con-tainment gilt also: Es gibt vielfältige technische Möglichkeiten, die Verarbeitung aktiver bis hochaktiver Substanzen standardisiert zu bewältigen. Entscheidend ist ein durchgehendes Containment für den Gesamtprozess. Unter diesen Voraussetzungen können Anwender auch hochaktive und hoch toxische Stoffe sicher und effizient verpressen.

* * Der Autor ist Leiter Produktmanagement, Fette Compacting GmbH, Schwarzenbek. Kontakt: Tel. +49-4151-120

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