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Prozessvalidierung Risikobasierte Prozessvalidierung nach US-FDA-Vorgaben

Autor / Redakteur: Gert Mølgaard, Holger Fabritz / Anke Geipel-Kern

Jede Produktionsausrüstung ist inzwischen mit je einem Satz von Prüfprotokollen für DQ, IQ, OQ und PQ versehen – unabhängig davon, ob diese sinnvoll sind. Und trotz der Einführung des risikobasierten Ansatzes findet noch zu selten eine Fokussierung auf wirklich kritische Parameter der Produktqualität statt. Die Folge ist eine Dokumentenflut mit immensen Kosten. Vor diesem Hintergrund entstand die Überlegung, ob diese Tätigkeiten vereinfacht und eine Good Engineering Practice eingeführt werden sollte.

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Es ist heute üblich, dass die Anforderungen an die Produktionsausrüstung mit je einem Satz von Prüfprotokollen für DQ, IQ, OQ und PQ überwacht werden. Was wesentlich oder qualitätsrelevant ist, wird dabei im Zweifelsfall weitreichend ausgelegt, um keine Versäumnisse zu riskieren. Die Folge ist eine Dokumentenflut, die sich mit einem Good Engineering Practice vermeiden ließe.
Es ist heute üblich, dass die Anforderungen an die Produktionsausrüstung mit je einem Satz von Prüfprotokollen für DQ, IQ, OQ und PQ überwacht werden. Was wesentlich oder qualitätsrelevant ist, wird dabei im Zweifelsfall weitreichend ausgelegt, um keine Versäumnisse zu riskieren. Die Folge ist eine Dokumentenflut, die sich mit einem Good Engineering Practice vermeiden ließe.
(Bild: NNE Pharmaplan)

Seit Veröffentlichung der Guideline on General Principles of Process Validation durch die FDA im Jahr 1987 gilt die Forderung, dass es zum Engineering und der Inbetriebnahme pharmazeutischer Herstellungsanlagen „etwas“ geben muss, das die „fitness for use“ nachweist. Die Anlagenqualifizierung nimmt in dieser Guideline nur eine Nebenrolle als Grundvoraussetzung der Prozessvalidierung ein, die das Kernstück ist. Im Laufe der Jahre hat in der täglichen Praxis großer pharmazeutischer und inzwischen auch medizintechnischer Unternehmen eine deutliche Schwerpunktverlagerung stattgefunden. Dies wurde unterstützt durch EC GMP Guide, Annex 15 oder die ISO 13485, die die Qualifizierungsphasen DQ, IQ, OQ und PQ konkret definieren.

Immense Kosten durch Dokumentenflut

Es ist heute üblich, dass die Anforderungen an die Produktionsausrüstung mit je einem Satz von Prüfprotokollen für DQ, IQ, OQ und PQ überwacht werden. Was „wesentlich“ oder „qualitätsrelevant“ ist, wird dabei im Zweifelsfall weitreichend ausgelegt, um keine Versäumnisse zu riskieren. Immer stärker sind dabei die Anlagenhersteller involviert, die von ihrem Standpunkt nur ein Nachprüfen ihres Lieferumfangs anbieten können. Auch der inzwischen durchgesetzte und notwendige risikobasierte Ansatz führt selten dazu, dass eine Fokussierung auf wirklich kritische Parameter der Produktqualität stattfindet.

Diese Entwicklung führte zu einer Dokumentenflut mit immensen Kosten. Letztere werden von manchen Firmen mit zehn Prozent der Investitionskosten beziffert. Als die ISPE im Jahre 2001 ihren Guidance on Commissioning & Qualification veröffentlichte, wurden darin Beispiele angeführt, in denen der Qualifizierungsaufwand in der Größenordnung der Investitionssumme lag.

Ähnliches gilt für die Verlängerung von Projektlaufzeiten durch intensive Qualifizierungsarbeiten. Qualifizierungsphasen werden oft parallel zu Engineering und Commissioning geplant. Wenn dann im Projektverlauf eine Terminverschiebung ansteht, flacht das Verständnis für die mühsam aufgebauten Qualifizierungskonzepte ab und gleichzeitig schmilzt das Zeitfenster für die wirklich bedeutsamen Validierungschargen zusammen.

Good Engineering Practice

Die enorme Zahl von Qualifizierungsdokumenten ist nicht erforderlich und war niemals beabsichtigt, weder von den Regulierungsbehörden, noch von den Verbänden wie der ISPE, PDA oder anderen. Doch wurden die formalen Anforderungen in der industriellen Praxis im Laufe der Zeit immer größer und strenger hinsichtlich Dokumentenerstellung, Änderungskontrolle, QA-Freigabe-Formalitäten usw. Nach Ansicht vieler Unternehmen hat dies im Vergleich zu Aufwand und Kosten nur wenig wirklichen Nutzen gebracht, doch hielt man stets daran fest; oft mit der Begründung dies seien „Forderungen der FDA“.

Die Einführung der Good Engineering Practices (GEP) und Quality Risk Management-Grundlagen hat schließlich ein Überdenken der bisherigen Praxis bewirkt.

Ein gut aufgesetztes Engineering gemäß GEP ermöglicht es teilweise, technische Dokumentenfreigaben und Abnahmetests anstatt Qualifizierungstests einzusetzen. Damit lassen sich Mehrfachprüfungen vom technisch gleichen Sachverhalt vermeiden. Hierbei ist es allerdings notwendig, dass Engineering- und QA-Mitarbeiter zusammenarbeiten und voneinander lernen. Denn ein Prüfvorgang im Engineering kann nur eine Qualifizierungsprüfung ersetzen, wenn geeignet strukturierte Vorgabepläne durch Prüfnachweise beantwortet werden.

Dann eröffnet sich ein großes Rationalisierungspotenzial. Beispielsweise hat es sich bereits bewährt, Werks- und Betriebsabnahmen (FAT und SAT) als Prüfungen der Qualifizierung zu verwenden (IOQ).

ASTM E 2500-Standard

Die Initiative zur Ausarbeitung des ASTM E2500-07 Standard Guide for Specification, Design and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment entstand aus der Erfahrung der arbeitsintensiven DQ/IQ/OQ/PQ –Aktivitäten in der Industrie. Dabei ist der ASTM E2500-07 als Weiterentwicklung der ICH Q8, Q9 und Q10 – Vorgaben zum Quality Management zu sehen. Außerdem wurden die FDA-PAT-Initiative, die Quality by Design- Aktivitäten (QbD) und andere FDA-Leitlinien berücksichtigt. Bereits bei der Ausarbeitung wurde der ASTM E2500-07-Standard von den europäischen und den US-Behörden überprüft und kommentiert, bevor im Mai 2007 durch das ASTME 55-Komitee die Zulassung erfolgte.

Im neuen FDA-Leitfaden zur Prozessvalidierung (2011) wird die Norm als Alternative zum „traditionellen Ansatz“ beschrieben. Die Vorgehensweise nach Qualifizierungsphasen DQ/IQ/OQ/PQ selbst wird nicht erwähnt. Das unterstreicht nochmals: Dieser traditionelle Ansatz stammt nicht von der FDA und ist auch keine FDA-Forderung. Kurz gesagt, der ASTM E2500-Standard ermöglicht eine risikobasierte Herangehensweise an die Qualifizierung, die auf den Grundsätzen der ICH Q9 Guideline zum Quality Risk Management basiert (deutsche Übersetzung): „ … Die Bewertung der Qualitätsrisiken sollte auf wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhen und letztlich im Zusammenhang mit dem Patientenschutz durchgeführt werden.“ und „ … der Grad des Aufwands, der Formalitäten und der Dokumentation des Verfahrens zum Quality Risk Management sollte der Risikostufe angemessen sein.“

Begrifflicher Schwenk sorgt für Verwirrung

Der ASTM E 2500-07 vermeidet die Bezeichnung Qualification und ersetzte sie durch Verification. Eine Verifizierung soll den Nachweis erbringen, dass Produktionsanlagen, einzeln oder im Verbund, für den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet sind, ordnungsgemäß installiert wurden und korrekt arbeiten. Dabei bezieht sich die Verifizierung auf eine als Vorgabe vorangegangene Design- und Spezifikationsphase.

Dieser begriffliche Schwenk hat zu einiger Verwirrung geführt; zumal im neu publizierten FDA Guide zur Prozessvalidierung der Begriff Qualification erneut besetzt wird. Während Verification im ASTM E2500 als Oberbegriff für alle verwendbaren Ansätze zu verstehen ist, also dem Anwender die Wahl lässt wie er vorgeht, definiert der später veröffentlichte FDA Guide Qualification sinngemäß so (deutsche Übersetzung):

  • Auswahl der Konstruktionsmaterialien, Funktionsprinzipien und Leistungsmerkmale für Betriebsmittel und Ausrüstung entsprechend ihrer Eignung für die spezifischen Verwendungen.
  • Verifizieren, ob Betriebsmittelsysteme und Prozessausrüstungen gemäß den Designspezifikationen gefertigt und installiert (z.B. Umsetzung des Designs mit geeigneten Materialien, Kapazitäten und Funktionen) sowie sachgerecht angeschlossen und kalibriert sind.
  • Verifizieren, ob Betriebsmittelsysteme und Prozessausrüstungen in Übereinstimmung mit den Prozessanforderungen arbeiten; unter Berücksichtigung aller vorgesehenen Betriebsbereiche. Das sollte eine Beanspruchung von Equipment und Systemfunktionen unter Routinebedingungen beinhalten.

Auch bei Eingriffen, Abbrüchen und Neustarts, wie in der Routineproduktion zu erwarten, sollte die Systemleistung entsprechend getestet werden. Es soll dabei gezeigt werden, dass das ganze notwendige Spektrum der Arbeitsbereiche in der Routineproduktion stabil nutzbar ist.

Im FDA Guide wird der ASTM E2500-Standard ausdrücklich und neben anderen relevanten ASTM-Standards zur Prozessvalidierung erwähnt. Darüber hinaus wird auf die Vielzahl weiterer Industriestandards und Normen hingewiesen. Dies deutet an, dass Verweise auf etablierte Regelwerke und Industrienormen weiterhin als sinnvoll angesehen werden, um Prüfrationale zu unterstützen. Nach unserer Projekterfahrung halten europäische Pharmaunternehmen in der Regel an einem mehr oder weniger stringenten DQ/IQ/OQ/PQ-Modell fest. Ebenfalls weit verbreitet ist die Vorgehensweise, dass DQ und Risikoanalyse eher vernachlässigt werden und dann, wenn das Equipment ausgeliefert wird, eine formal strikt organisierte und ausführliche IQ und OQ durchgeführt wird. Die Prüfinhalte folgen oft den Herstellerangeboten oder prüfen nahezu alles Prüfbare oder folgen bereits früher etablierten Vorgehensweisen. Dies erscheint unter der aktuellen Entwicklung als zu konservativ und verursacht die erwähnten hohen Kosten mit dem Risiko, die eigentlichen Anforderungen nicht genau zu treffen.

Erweiterte Anforderungen

Europäische Inspektoren haben bereits mehrfach veröffentlicht, dass sie einen wissenschaftlichen und risikobasierten Ansatz bei der Qualifizierung und Validierung befürworten und einige der kürzlich durchgeführten Inspektionen haben gezeigt, dass der Mangel an Produkt- und Produktionsverständnis sowie mangelndes Verständnis für systematisches Risk Management als non-compliant angesehen werden. Das ist nicht wirklich neu, denn im Annex 15 des EC GMP Guides steht schon ausdrücklich: „Risk assessment approach should be used to determine the scope and extent of validation.”

Die drei Zyklen der FDA-Prozessvalidierung

Zusammenfassend unterteilt die FDA Process Validation in drei Zyklen: Process Design während der Entwicklung bzw. des Engineerings, Process Qualification vom Engineering bis zum Betrieb der Anlagen und Continued Process Verification während der Herstellung.

Die traditionelle Qualifizierung ist nur ein Bestandteil. Hier rückt eher die Process Performance Qualification in den Vordergrund. Erweitert werden die Anforderungen bezüglich kontinuierlicher Prozessvalidierung bzw. Prozessüberwachung. Die bislang fest verankerten drei Validierungschargen reichen nicht generell als Nachweis.

Gesamtes Verständnis notwendig

Prozessverständnis und Risiko-Management spielen eine entscheidende Rolle. Insbesondere Unternehmen, die in die USA exportieren, laufen Gefahr nicht den aktuellen Anforderungen zu entsprechen. Und im EU-Markt gelten im Prinzip die gleichen Bedingungen. Die als Entwurf bereits veröffentlichte aktuelle EMA-Richtlinie zur Prozessvalidierung wird ähnliche Rahmenbedingungen schaffen. „Continued Process Verification“ wird quasi genauso gefordert wie im US FDA Guide.

Einige Unternehmen sind bereits auf einem guten Weg. Es genügt nicht, dass Behördenrichtlinien von zentralen QM-Abteilungen gelesen und interpretiert werden. Vielmehr ist ein gemeinsames Verständnis aller Bereiche in vielen Workshops zu erarbeiten. Pharmafirmen, die Veränderungen nicht scheuen und in wirksame Validierungsstrategien umsetzen, investieren in die Zukunft.

* Gert Mølgaard ist Vice President der globalen NNE Pharmaplan, Kopenhagen; Holger Fabritz leitet die Fachgruppe Quality & Validation Assurance bei NNE Pharmaplan, Bad Homburg. E-Mail-Kontakt: cvos@nnepharmaplan.com

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