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Sterilabfüllung

Neue biopharmazeutische Wirkstoffe stellen neue Anforderungen an die Sterilabfüllung

04.09.2007 | Autor / Redakteur: Dipl.-Ing. Sabine Mühlenkamp / Anke Geipel-Kern

Fertigspritzen liegen im Trend, fordern aber auch die Entwickler in der Abfülltechnik. Diese Anlage erreicht eine Ausbringung von 48 000 Spritzen pro Stunde. Bilder: Inova
Fertigspritzen liegen im Trend, fordern aber auch die Entwickler in der Abfülltechnik. Diese Anlage erreicht eine Ausbringung von 48 000 Spritzen pro Stunde. Bilder: Inova

Wirkstoffe auf Protein-Basis sind im Kommen. Doch wie verhalten sich diese Medikamente in der Produktion? Nicht nur die Abfülltechnologie steht vor offenen Fragen. Auf dem Pharma-Forum der Optima-Gruppe diskutierten Experten über diese und andere offene Fragen.

Mit dem Aufkommen neuer Inhaltsstoffe, wie hochwirksamer Medikamente auf der Basis von Proteinen, entstehen ganz neue Herausforderungen für den Verarbeitungsprozess. Auf dem Pharma-Forum der Optima Group Mitte Juni in Schwäbisch Hall diskutierten 200 Fachleute daher intensiv über die Auswirkungen biopharmazeutischer Produkte für die Abfüll- und Verpackungstechnik.

Diese Wirkstoffe eröffnen zweifellos neue Chancen für innovative Darreichungsformen. Eine höhere Wirkstoffkonzentration und noch exaktere Dosierungen zählen zu den wichtigsten Vorteilen für den Patienten. Zudem sind die Wirkstoffe meist besser verträglich. Für den Hersteller von Abfüll- und Verschließmaschinen bedeutet dies jedoch eine ganze Reihe an technischen Herausforderungen. So weisen Proteine häufig komplexe Strukturen auf, die durch Verarbeitungsprozesse verändert werden können. „Dazu zählen physikalische und chemische Instabilitäten, wie z.B. die Denaturierung, die Aggregation oder die Oxidierung sowie die Hydrolyse. Diese werden etwa durch das Auftreten von Metallionen oder Sauerstoff, durch Temperaturschwankungen, Licht oder Druck verursacht“, erklärt Dr. Vinay Radhakrishnan von Amgen. Darüber hinaus sind weitere Fehlerquellen möglich, etwa beim Compounding der Stoffe, beim Materialtransfer, beim Filtrieren und bei visuellen Inspektionen. Weitere Einflussfaktoren, die zur unerwünschten Agglomeration von Proteinen führen können, sind der Kontakt zu flüssigem Sauerstoff oder zu Silikon-Beschichtungen. Daher spielen die Temperatur und der Druck – und damit die Auswahl der richtigen Dosiertechnologie – eine entscheidende Rolle bei der Gestaltung des Dosierprozesses.

Bedienersicherheit wird wichtiger

Eine höhere Wirkstoffkonzentration führt zudem zu höheren Anforderungen bei der Bedienersicherheit. Die hochaktiven Biotech-Produkte erfordern teilweise ein Umdenken, um mitunter gegensätzliche Anforderungen, wie Unter- und Überdrucksituationen, zu harmonisieren. In der Diskussion zum Thema Isolator- oder RABS-Systeme für Abfüllmaschinen geht es daher darum, ein Höchstmaß an Sicherheit zu erlangen. Darüber hinaus gibt es eine ganze Reihe an Überlegungen, die in eine solche Entscheidung einfließen, wie Kees Weijer von Genzyme Cooperation aufzählt. „Dazu gehört die Zahl der Produktwechsel auf einer Linie, die Chargengröße, der Produktwert, die Toxizität des Produktes, die Kosten und die vorhandenen räumlichen Gegebenheiten.“

Die mit der Isolatortechnologie verbundenen Vorteile sind ein höheres Level an Sterilität, die Kontrollierbarkeit von Luftfeuchtigkeit und Temperatur, ein validierbarer Reinigungszyklus, die Trennung von Mensch und Prozess sowie die Umgebung in der Reinraumklasse C, die weniger Umkleidungsprozeduren erfordert. Es gibt aber auch Nachteile meint Weijer: „Höhere Validierungs- und Unterhaltskosten, längere Sanitisierungszeiten (der VHP-Zyklus liegt bei rund acht Stunden) und eine geringere Flexibilität im Falle einer Fehlfunktion während des Füllprozesses.“ Die RABS-Systeme – heute sind verschiedene Varianten verfügbar – weisen demgegenüber Vorteile auf: Niedrigere Investitionskosten im direkten Vergleich, die insgesamt größere Flexibilität, kürzere Reinigungszeiten. „Bei Batch Runs von acht bis zehn Stunden, wie sie heute häufig vorkommen, sind diese einfach praktikabler“, macht Weijer deutlich, verschweigt aber auch nicht die Nachteile: „Diese sind beispielsweise die nicht qualifizierbare Sanitisierung sowie die erforderliche Umgebung mit der Reinraumklasse B im Bereich der Befüllung und die damit notwendigen Umkleideprozeduren für die Bediener.“

Sichere Verabreichung

Biopharmazeutische Produkte fordern die Anlagenbauer aber noch in weiterer Hinsicht. So kommen bei den wachsenden Segmenten der Impfstoffe, Blutgerinnungsmitteln und Biotech-Produkten immer häufiger vorgefüllte Spritzen zum Einsatz. Schon heute besitzen sie einen Anteil von 25 Prozent an der Gesamtheit aller verabreichten Spritzen und im Jahr 2007 wird ein zweistelliges Wachstum erwartet. Dabei forcieren die biopharmazeutischen Produkte die Entwicklung neuer Spritzenkonstruktionen, etwa zur Selbstmedikation. Auch fordern die Biotech-Produkte spezifische Werkstoffe, um Wirkstoffveränderungen zu verhindern. Sowohl die Spritzenhersteller als auch die Entwickler der Abfülltechnik stehen daher vor neuen Herausforderungen, die in eine Dreier-Entwicklungspartnerschaft zwischen pharmazeutischen Unternehmen, Maschinen- und Spritzenherstellern mündet.

Aus der Praxis

Wie so eine Umsetzung praktisch aussehen kann, zeigt beispielsweise die Inova H8-16. Die flexible Füll- und Verschließeinheit, die ebenfalls für den Einsatz in einem Isolator vorbereitet ist, kann je nach der verwendeten Pumpengröße Formate von 0,5 bis 10 ml verarbeiten. Das verwendete Zeit- und Drucksystem erreicht, abhängig von Füllvolumen und Produktcharakteristika eine Ausbringung von 48 000 Spritzen pro Stunde. Dazu gehört auch eine hundertprozentige Inprozessfüllgewichtskontrolle sowie neue Bildverarbeitungssysteme zur Qualitätskontrolle. Die Spritzen werden in Tubs bereitgestellt, die mit je 160 Spritzen bestückt und mit eine Tyvekfolie verschlossen sind. Um den sterilen Bedingungen bestmöglich gerecht zu werden, zieht ein Roboter unter Isolator die Folien diagonal vom Behältnis ab und legt sie in ein separates Behältnis ein. Weiter bestehen diverse optische und Sensorkontrollen, etwa für das Abziehen der Tyvekfolie oder das Vorhandensein der Verschlüsse. Die gesamte Anlage ist an ein SCADA-System angeschlossen, sodass jederzeit statistische Auswertungen vorgenommen werden können. CIP-Einrichtungen runden das Hochleistungssystem ab, sie sorgen für schnelle und sichere Produkt- und Formatwechsel.

Die Autorin ist freie Mitarbeiterin bei PROCESS.

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