Bulk-Gefriertrocknung Neue Aussichten mit der dynamischen Gefriertrocknung

Autor / Redakteur: Bernhard Luy / Anke Geipel-Kern

Die dynamische Gefriertrocknung von Bulkware bietet neben Vorteilen bei Prozesstechnik und Produktinnovation ein vollkommen geschlossenes Produkthandling. Zusammen mit einer starken Vereinfachung der Produktionslogistik bieten sich gerade für die Gefriertrocknung hochaktiver Substanzen neue Aussichten.

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Bernhard Luy, Geschäftsführer von Meridion Technologies: „Die grundsätzlichen Voraussetzungen sind absolut vergleichbar mit der klassischen Gefriertrocknung. Der wesentliche Unterschied liegt im Handling durch Schwerkraft.“
Bernhard Luy, Geschäftsführer von Meridion Technologies: „Die grundsätzlichen Voraussetzungen sind absolut vergleichbar mit der klassischen Gefriertrocknung. Der wesentliche Unterschied liegt im Handling durch Schwerkraft.“
(Bild: Process)

In der pharmazeutischen Fertigung ist die klassische Gefriertrocknung mit statischer Trocknung des gefrorenen Guts auf einer zunächst gekühlten bzw. dann beheizten Stellfläche noch immer vorherrschend. Diese Art der statischen Trocknung bedingt einerseits, dass damit einhergehend der Wärme- und Stofftransport als grundlegende Faktoren jedes Trocknungsvorganges limitiert sind, was entsprechend lange Prozesszeiten bedingt. Zum anderen aber führt diese Trocknungsweise auch beim Produkthandling zum Teil zu erheblichen Einschränkungen bzw. entsprechend hohem Aufwand, gerade im Bereich der pharmazeutischen Produktion.

Dementsprechend hat es in der jüngeren Vergangenheit auch Entwicklungen für diesen Bereich gegeben, die zu sehr aufwändigen Systemen zum automatisierten Beschicken und Entleeren von Gefriertrocknern mit Vials oder Fertigspritzen geführt haben. Hier wird teilweise das offene Produkt außerhalb der Prozessanlage gehandhabt, sodass sehr hohe Anforderungen an die Reinheit auch außerhalb der Prozessanlage gestellt werden müssen, was neben der Investition auch mit hohen Betriebskosten einher geht.

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Die Herstellung von lyophilisierter Bulkware erfolgt häufig nach demselben Prinzip, d.h. das Trockengut wird flüssig in Schalen gegeben und gefriergetrocknet. Anschließend muss es entnommen werden, was nur mechanisch unterstützt funktioniert, etwa durch Herausschaben; dies ist mit entsprechender Staubentwicklung verbunden. Zudem muss das Produkt noch homogenisiert werden, da die Trocknung, wie auch bei Vials, häufig nicht zu einem vollkommen homogenen Produkt führt.

Unter Handlingaspekten ist der entstehende Staubanfall bei hochaktiven Substanzen (API oder entsprechende Formulierungen) sicher der „worst case“. Auch von daher ist eine mit vielen potenziellen Vorteilen verbundene Bulk-Herstellung lyophilisierter Substanzen nur dann sinnvoll, wenn es gelingt, zu staubfreien, gut fließfähigen Produkten zu kommen. Auch der anschließende Abfüllschritt bedingt eine entsprechende Produktqualität, mit zudem hoher Homogenität.

Containment für die gesamte Linie

Bei der innovativen dynamischen Gefriertrocknung von Microspheres sind die beiden Hauptprozesse räumlich voneinander getrennt. Wegen der unterschiedlichen Prozessbedingungen beim Einfrieren und bei der Gefriertrocknung ist das vorteilhaft; gleichzeitig aber sind die Prozesskammern in nach außen vollkommen geschlossener Art direkt miteinander verbunden, sodass das Total Containment für die gesamte Prozesslinie aufrechterhalten wird. Für die Linie erfolgt das Produkthandling dabei per Schwerkraft, was naturgemäß ohne zusätzlichen Aufwand realisierbar ist.

Im ersten Prozessschritt (Kühlturm) wird die Flüssigkeit sehr schonend in Tropfen umgewandelt, welche dann durch eine Kühlzone fallen; dabei werden sie innerhalb von ein bis zwei Sekunden eingefroren. Die entstehenden gefrorenen Microspheres sind in der Größe einstellbar im Bereich von 200 bis 1000 µm, bei gleichzeitig engem Kornspektrum.

Schonend gemischt

Der Austrag des Kühlturms ist dann direkt mit dem dynamischen Gefriertrockner verbunden (Rotationsgefriertrockner mit sich drehender Trommel). Nachdem die Trommel entsprechend gefüllt ist, werden die Microspheres sehr schonend unter ständiger leichter Durchmischung gefriergetrocknet. Die Trocknungsdauer ist dabei, verglichen mit der klassischen (statischen) Gefriertrocknung, um bis zu 50 Prozent reduziert.

Nach Trocknungsende wird die Drehrichtung der Trommel umgekehrt. Dadurch wird das Produkt automatisch ohne jede zusätzliche Intervention in geschlossenem Zustand ausgetragen. Das Produkt wird, wieder per Schwerkraft, direkt in angedockte IBCs (Intermediate Bulk Container) abgefüllt; diese können dauerhaft gelagert oder an die Abfülllinie verbracht werden.

Das resultierende Produkt ist staubfrei, sehr homogen und sehr gut rieselfähig. Es bietet damit die Voraussetzungen, zum einen das Total Containment auch in den nachfolgenden Prozessschritten durchzuhalten. Zum anderen lassen sich erst so die generellen Vorteile lyophilisierter Bulkware, wie Filling on Demand, Filling Flexibility oder Time to Market umsetzen.

Die Darstellung des Produktes als staubfreie lyophilisierte Microspheres im Bulk erlaubt eine Abfüllung wann man möchte, von wieviel man möchte, worein man möchte und wovon man möchte. Es kann zeitlich flexibel und schnell auf unterschiedliche Marktbedürfnisse reagiert werden; es muss nicht erst der gesamte Flüssig-Prozess einschließlich der Gefriertrocknung durchlaufen werden. Dabei ist die Abfüllmenge natürlich ganz variabel, was bei klassischer Herstellweise allein schon einen erheblich höheren Aufwand darstellt.

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Schneller und kostengünstiger

Das Primärpackmittel braucht nicht auf die technischen Belange der Gefriertrocknung abgestimmt zu sein, sondern kann sich ganz an den Erfordernissen der Anwendung orientieren. Schließlich können auch Kombinationen von Wirk- und/oder Hilfsstoffen sehr schnell durch entsprechendes Abfüllen (compounding) gefertigt werden. Es eröffnen sich so weitere Perspektiven für innovative Produkte. Durch diese Art der Fertigung lässt sich der Produktionsablauf massiv beschleunigen, die Kosten gleichzeitig stark reduzieren:

  • Der Raumbedarf an GMP–Zone wird minimiert, er ist ausschließlich auf die direkten Prozessräume beschränkt. Dies allein reduziert schon die Kosten auf der Investitionsseite.
  • Daneben ist gerade bei der Fertigung von Parenteralia der konstante analytische Aufwand hoch und mit enormen Kosten verbunden. Ein entsprechendes Raummonitoring außerhalb der Produktionsanlage ist somit stark vereinfacht.
  • Schließlich entfällt die Notwendigkeit tiefgefrorene Flüssigkeiten in entsprechenden Containern zu verschicken. Der Transport von Eis, was anderenorts auch wieder „nur“ ge-
    trocknet wird, entfällt.

Neben der Anwendung bei hochaktiven Substanzen ist das Verfahren mit seinen Vorteilen bei der Produktionslogistik auch dort interessant, wo eine Weiterverarbeitung in nachfolgenden Prozessschritten erfolgt. So können grundsätzlich Verfahren und Prozesse der ‚Solid Dosage Forms‘ wie Tablettieren und Coating ganz neue Optionen eröffnen.

* Der Autor ist Geschäftsführer von Meridion Technologies. E-Mail-Kontakt: info@meridion-technologies.com

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