Steriltechnik Meisterstück mit raffinierten Details

Redakteur: Redaktion PROCESS

Wer hochaktive Wirkstoffe verarbeiten will, benötigt hochpräzise Abfülleinrichtungen, denn die dosierten Mengen werden mit zunehmender Wirksamkeit der Stoffe immer kleiner, gleichzeitig steigen die Ansprüche an die Fehlertoleranz. Eine besondere Herausforderung ist die Pulverabfüllung. Altenrath hat ein neues Konzept für eine gravimetrisch kontrollierte Füllanlage entwickelt, die in einem geschlossenen Barrieresystem arbeitet.

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( Archiv: Vogel Business Media )

Wer hochaktive Wirkstoffe verarbeiten will, benötigt hochpräzise Abfülleinrichtungen, denn die dosierten Mengen werden mit zunehmender Wirksamkeit der Stoffe immer kleiner, gleichzeitig steigen die Ansprüche an die Fehlertoleranz. Eine besondere Herausforderung ist die Pulverabfüllung. Altenrath hat ein neues Konzept für eine gravimetrisch kontrollierte Füllanlage entwickelt, die in einem geschlossenen Barrieresystem arbeitet.

Geschlossene Barrieresysteme oder Restricted Access Barrier Systems (RABS) sind in der pharmazeutischen Herstellung immer dann gefragt, wenn es darum geht, Abfüllanlagen für hochwirksame Medikamente in existierende Reinräumen zu installieren. Der Vorteil solcher Systeme liegt für den Nutzer auf der Hand: Der teure Sterilraum wird auf den Abfüllbereich begrenzt, Investitionskosten sinken und die Arbeitsbedingungen beim Umgang mit hochaktiven Wirkstoffen vereinfachen sich. Im Inneren der Systeme schaffen Filtereinrichtungen und Temperatur bzw. Feuchtigkeitsregelsysteme genau definierte Umgebungsbedingungen - durch Über- oder Unterdruck der Anlage wird entweder das Produkt vor Verunreinigungen oder der Bediener vor dem Wirkstoff geschützt. Das Ziel dabei: Der Mitarbeiter kommt mit dem Produkt selbst nicht mehr in Kontakt, sondern greift nur noch von außen in den Produktionsprozess ein.

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Spezialist gefragt

Eine besondere Herausforderung ist die Abfüllung hochaktiver Wirkstoffpulver, da diese nicht nur hohe Anforderungen an das Barrieresystem stellen, sondern aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes schwer zu verarbeiten sind. Die Pulver sind oft hygroskopisch und klumpen stark. Altenrath hat in den vergangenen 28 Jahren eine Menge Erfahrung bei der Verarbeitung schwieriger Pulver gesammelt und das Wiegen, Mischen und Dosieren kleiner und kleinster Mengen in den verschiedensten Branchen von der Pieke auf gelernt. Besondere Expertise besitzt Altenrath bei der Abfüllung von Sprengstoffpulver, wie es in Airbags verwendet wird. Dafür wurden Komponenten und Verfahren entwickelt, die es ermöglichen, Feststoffe belastungsfrei gravimetrisch kontrolliert zu dosieren, dabei von Abweichungen der Materialeigenschaften unabhängig zu sein und Unterdosierungen auszuschließen – eine wichtige Anforderung übrigens auch in dem beschriebenen Fall.

Schwieriges Pulver

Die Aufgabenstellung war nämlich alles andere als einfach: Ein toxisches, stark hygroskopisches Hormonpulver, das zudem noch an Oberflächen haftet, sollte gravimetrisch in Vials dosiert werden. Die Füllmenge variiert zwischen 8 und 130 Milligramm Pulver, erlaubt war eine Toleranz von plus-minus 80 Mikrogramm. Das Pulver muss in Reinraumklasse A verarbeitet werden, die Feuchtigkeit im Raum darf zehn Prozent nicht übersteigen und die Temperatur nicht mehr als 25 °C betragen. Um die Kontaminationsgefahr zu minimieren, sollte das System zusätzlich unter Laminar-Flow liegen. Das RABS selbst steht in Reinraumklasse C und liegt ebenfalls unter einem Reinluftschleier.

In der Anlage werden die Vials im ersten Schritt gewaschen, sterilisiert und im Anschluss daran über einen Depyrogenisationstunnel dem geschlossenen System (Reinraumklasse A) zugeführt, von einem Zentrifugalförderer gesammelt und an einem Auslauf indexiert. Im Inneren des RABS setzt ein Greifersystem die Vials in eine Palette ein, die direkt auf einem selbst angetriebenen Werkstückträger aufbaut. Das System nach Art einer elektrischen Eisenbahn transportiert die leeren Vials zu einer freien Kontrollwaage, ein pneumatisch gesteuerter Greifer setzt die Vials auf die Wägelastaufnahme und zurück. Über die feste Koordinate eines jeden Vials auf der Palette ist eine Zuordnung der Gewichtwerte und somit eine Nachverfolgbarkeit jedes Behälters durch den gesamten Prozess möglich.

Exakte Dosierung

Nach der Kontroll-Wägung der Vials fährt die Palette die benachbarte Dosierstation an. Um die mechanische Einwirkung auf das Pulver so gering wie möglich zu halten, nutzt man zur Dosierung einen selbstentwickelten Wendelförderer, der an die GMP-Anforderung angepasst wurde. Der Kreisförderer ist selbstoptimierend auf den Sollwert geregelt. Er tastet sich in verschiedenen Geschwindigkeitsstufen bis an den unteren Zielwert einer Dosiermenge heran und beendet das Fördern erst, wenn die Waage den Zielwert erreicht hat, das schließt eine Unterfüllung der Behälter aus, und der Ausschussanteil liegt unter einem Prozent. Da das Rohmaterial zum Teil weit über 100 000 Euro pro Kilogramm kostet und weit höheren Margen für das fertige Medikament zu erzielen sind, ist die hohe Genauigkeit eine wichtige Anforderung.

Das Kreisfördermodul dosiert direkt in eine Hochpräzisionswaage. Die dosierte Menge wird deshalb nicht von Volumenänderungen, wechselnden spezifischen Gewichten bei verschiedenen Produktionschargen oder von veränderten Zusammensetzungen beeinflusst. Auch Korngrößen sind irrelevant, so lange sie unterhalb der Fülltoleranzen liegen. Die einzig wichtige Größe ist die Zielmenge. Die Waagen arbeiten daher auch auf 0,01 Milligramm genau und verfügen über eine eine Reproduzierbarkeit von 0,015 Milligramm. Wichtiger Aspekt dabei: Die Geräte kommen ohne zusätzliche Kapselung aus, da die Software den Laminar Flow Strom herausrechnet. Nach der Dosierung erfolgt auf einer weiteren Waage die Bruttowägung – analog zur Kontrollwägung.

Alle gemessenen Werte werden gemäß GAMP-Standard gespeichert und können danach nicht mehr verändert werden. Materialien und Finish aller Anlagenkomponenten entsprechen der GMP-Norm und sind von der FDA für den US-Markt freigegeben. Nach der Kontrollwägung werden die Vials mit einem Korken verschlossen und der korrekte Sitz bzw. das Vorhandensein mit einem Kamerasystem kontrolliert. Eventuell überfüllte Behälter werden verschlossen auf ein Ausschussband geleitet, das sich im Innern des RAPS befindet, da das Produkt der Dosierung wieder zugeführt wird. Die verschlossenen Vials werden noch einmal außen gereinigt und anschließend über ein Etikettiersystem mit allen wichtigen Informationen zu Gewicht, Inhalt, Produktionsdatum, Chargennummer etc. versehen.

Die leeren Paletten fahren zur Neubestückung an den Ausgangspunkt zurück. Die Gesamtanlage hat ein Maß von 5000 x 1200 mm und verfügt über sechs Füllköpfe mit den dazugehörigen Waagen, der Verschlusseinheit und dem Transportsystem. Ein wichtiges Detail ist auch die Wartung der Anlage: Alle Systeme können in Absprache mit dem Kunden online eingesehen und ferngewartet werden, ein wichtiges Argument für weltweit agierende Kunden, angesichts hoher Ausfallkosten auch bei kurzen Stillstandszeiten.

Fazit: In den letzten Jahren haben sich die Anforderungen an die Genauigkeit bei Dosierungen im Fest- und Flüssigbereich weiter erhöht, genau wie die Wünsche an Qualität, kurze Reparaturzeiten und schnellem Service. Das neue System zeigt, dass Hochpräzisionsdosierung auch bei schwierigen Produkteigenschaften möglich ist. Fördererantriebe, Waagentechnik und Steuerungstechnik entwickeln sich immer schneller – im selben Tempo steigen die Ansprüche der Endanwender.

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