TOC

Luftgetragene, molekulare TOC-Kontamination im Pharmabetrieb

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Folgende Fragestellungen waren auf diese Weise nach angemessener Standzeit experimentell zu überprüfen:

  • Ist Kampfer nach Sublimation und Diffusion in der Luft nachweisbar?
  • Findet Diffusion in das Medium Wasser statt?
  • Werden die Edelstahloberflächen mit Kampfer beaufschlagt?

Die mit ihrem Deckel geschlossene Kiste wurde 14 Tage bei Raumtemperatur belassen. Bei erster Öffnung wurde 1 ml der Innenluft auf eine gasdichte Spritze gezogen und nach Direktinjektion gaschromatographisch auf Kampfer geprüft. Das Wasser aus den beiden Bechergläsern wurde getrennt auf den TOC untersucht und zusätzlich UV-spektralphotometrisch auf Kampfer. Die Oberflächen der Edelstahlschalen wurden für die UV-spektralphotometrische Untersuchung auf Kampfer mit Methanol gespült.

Ergebnisse der Analysen

Die Ergebnisse waren wie folgt:

  • Kampfer war als luftgetragene, molekulare, organische Verbindung gaschromatographisch in dem abgeschlossenen Luftkompartiment nachweisbar;
  • Kampfer wurde UV-spektralphotometrisch im Wasser nachgewiesen;
  • Der gemessene TOC-Gehalt in den beiden Wasserproben wurde übereinstimmend mit 400 ppm und 399 ppm gefunden;
  • Kampfer war UV-spurenanalytisch auf den Edelstahloberflächen nicht nachweisbar.

Fürs erste wurden diese Ergebnisse wie folgt interpretiert:

  • Kampfer sublimiert erwartungsgemäß bei Raumtemperatur und wird im Luftkompartiment gleichmäßig verteilt zum luftgetragenen, molekularen organischen Gas (Fick‘sches Gesetz).
  • Dem Henry‘schen Gesetz folgend diffundiert molekularer und damit gasförmiger Kampfer in das Wasser hinein.
  • Die luftgetragenen Kampfermoleküle können nicht in das Metallgitter der Edelstahlschalen hineindiffundieren und durch Fehlstellen des Gitters „wandern“ wie z.B. Ionen nach dem Henry‘schen Gesetz.
  • Die Reaktivität der Oberflächen und die weiteren thermodynamischen Randbedingungen des Versuchs führten in diesem Experiment nicht zu einer Resublimation von gasförmigem Kampfer oder Solidifikation von UV-aktiven Abbau- und Reaktionsprodukten auf den Edelstahloberflächen.

Relevanz für die Validierung

Wie ist jetzt die Relevanz dieses überschaubaren Experiments für die Reinigungsvalidierung?

1. Feststoffe sublimieren abhängig von ihrem Dampfdruck und werden aus dem Blickwinkel der Reinigungsvalidierung zu luftgetragenen, molekularen Kontaminanten (air-borne molecular contamination, AMC).

2. Diffusion gasförmiger, molekularer Stoffe, darunter auch organischer Kontaminanten, findet grundsätzlich in der Luft und in angrenzenden Medien wie Wasser und Feststoffen statt. Stoffe und Organik werden so zu luftgetragenen, molekularen Kontaminanten, auch wenn sie entfernt gelagert werden.

3. Wird gereinigtes Wasser für Spülungen verwendet, steigt dessen Kohlenstoffgehalt durch Diffusion der luftgetragenen, molekularen, organischen Kontaminanten an. Die Überschreitung des Grenzwerts von 500 µg C/L ist dann nur noch abhängig von der Dauer des Luftkontakts und von der Größe der Wasseroberfläche im Luftkontakt.

4. Wird gereinigtes Wasser für Spülungen verwendet, steigt dessen Leitfähigkeit durch Diffusion von Kohlendioxid an. Die Überschreitung des Grenzwerts von 5,1 µS/cm bei 25 °C durch das Folgeprodukt Kohlensäure ist abhängig von der Dauer des Luftkontakts und der Dimension der Wasseroberfläche im Luftkontakt.

5. Resublimation von gasförmigem Kampfer auf den Edelstahloberflächen wurde nach 14 Tagen bei Raumtemperatur nicht gefunden.

6. Der Befund nach 5. schließt nicht aus, dass Folgereaktionen über die reaktiven Oberflächen, Kontaminanten und gasförmiges Wasser („Luftfeuchtigkeit“) eingeleitet werden und so die Bildung von Belägen mit weiterer Solidifikation verursachen.

7. Der Befund nach 5. schließt nicht aus, dass Temperaturunterschiede die Bildung von Belägen („Beaufschlagungen“) durch Kondensation und Solidifikation bewirken, wobei auch kondensiertes Wasser mit den bewiesenen Phasenübergängen nach dem Henry‘schen Gesetz als Medium und „Vehikel“ fungieren könnte.

Die hier genannten Zusammenhänge und Überlegungen können zur Begründung von Erwartungswerten und Akzeptanzkriterien herangezogen werden, und weiterhin auch zur Festlegung der Verwendbarkeitsdauer gereinigter und getrockneter Ausrüstungen. Als Einschränkung ist anzuführen, dass im Herstellungsbetrieb neben der luftgetragenen, molekularen Kontamination immer auch die luftgetragene, partikuläre Kontamination zu berücksichtigen ist. Deren Relevanz ist durch den Massentransport eher noch größer, als die der luftgetragenen, molekularen Kontamination.

* Dr. W. Woiwode: TECHPharm GmbH, 76646 Bruchsal

* *S. Hupach: Shimadzu Deutschland GmbH, 47269 Duisburg

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