Inspektionssysteme Kombination ist der Schlüssel zu einem zukunftsfähigen Inspektionssystem

Autor / Redakteur: Joachim Baczewski* / M.A. Manja Wühr

Neue, hochpotente Pharmazeutika haben die Qualitätsanforderungen drastisch steigen lassen. Strengere Richtlinien sowie die Nachfrage nach schnelleren und flexibleren Prozessen tragen ihren Teil zur Entwicklung ausgeklügelter neuer Inspektionstechnologien für flüssige und feste Darreichungsformen bei. Da eine einzige Technologie oft nicht mehr ausreicht, um sämtliche Medikamente gemäß geltender Normen zu prüfen, bieten führende Anlagenhersteller Kombinationen hochinnovativer Inspektionssysteme an.

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Hochmoderne und besonders schnelle Kameras gewährleisten eine zuverlässige Erkennung von kosmetischen Defekten wie Risse am Spritzenflansch oder Fehler bei der Versiegelung von Ampullen.
Hochmoderne und besonders schnelle Kameras gewährleisten eine zuverlässige Erkennung von kosmetischen Defekten wie Risse am Spritzenflansch oder Fehler bei der Versiegelung von Ampullen.
(Bild: Bosch Packaging Technology)

Die Nachfrage nach hoch­potenten Medikamenten nimmt stetig zu. Sie decken zahlreiche Therapiegebiete wie die Krebsbehandlung und Hormontherapie ab und werden in vielen unterschiedlichen Formen verabreicht. Da Defekte an den Behältnissen oder Veränderungen in der Wirkstoffstruktur Patientensicherheit und Produktqualität ernsthaft gefährden, müssen die Arzneimittel einschließlich ihrer Primärverpackung besonders gründlich geprüft werden.

Die Fortschritte bei der Entwicklung von Medikamenten und Behältnissen erfordern den Einsatz unterschiedlicher Inspektionstechnologien, um die höchsten Qualitätsstandards jederzeit einzuhalten. Die Technologien umfassen manuelle, halb- und vollautomatische Inspektionssysteme für flüssige und feste Darreichungsformen. Sie detektieren entweder produktbezogene Verunreinigungen, Defekte an Behältnissen, Undichtigkeiten oder alles zusammen.

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Eine Produktkontamination liegt vor, wenn ein Produkt Verunreinigungen chemischer oder mikrobiologischer Art enthält, oder wenn Fremdkörper während der Herstellung, Stichprobenentnahme, Verpackung, Lagerung oder des Transports in oder auf Rohmaterial, Zwischenprodukte oder pharmazeutische Wirkstoffe gelangen. Kosmetische Defekte hingegen können während des Handlings entweder durch menschliche Eingriffe oder falsch eingestellte Maschinen entstehen. Risse an Behältnissen und Verschlüssen können das Eindringen von Mikroben begünstigen und so die Haltbarkeit der Produkte beeinträchtigen.

Welche Inspektionsmethode zum Einsatz kommt, hängt größtenteils von der Konsistenz und Art der Produkte sowie von der Form und Größe der Behältnisse ab. Pharmaunternehmen, die eine Vielzahl hoch individualisierter Medikamente herstellen, benötigen eine Kombination unterschiedlicher Technologien, um durchgängige Produktqualität und Patientensicherheit zu gewährleisten.

Vollautomatische Inspektion

Bei der manuellen Inspektion wird jedes Behältnis sorgfältig vor einem schwarz-weißen Hintergrund mit fluoreszierendem Licht inspiziert. Jedoch sind manuelle Systeme anfällig für menschliche Fehler und zudem nicht schnell genug für die Verarbeitung großer Chargen. Daher kommen sie hauptsächlich für kundenspezifische Anwendungen und Stabilitätsstudien zum Einsatz. Halbautomatische Inspektionssysteme erzielen eine höhere Genauigkeit und reduzieren den Bedarf an manueller Bearbeitung. Automatische Zuführ-, Sortier- und Auslauffunktionen erlauben es Prüfern, sich ganz auf die Qualitätskontrolle der Behältnisse zu konzentrieren.

Automatische Partikelinspektionssysteme haben ihren Ursprung in den 1970er Jahren. Zu den Originalverfahren der automatischen Inspektion gehört das von Eisai Machinery (heute Bosch Packaging Technology) entwickelte Static-Division-(SD)-System. Die Technologie leitet ihren Namen von der Fähigkeit ab, statische von beweglichen Objekten zu unterscheiden. Dabei wird Licht durch die Flüssigkeit auf einen optischen SD-Sensor übertragen. Das Behältnis wird in Rotation versetzt und danach gestoppt, während die Flüssigkeit im unbewegten Behältnis weiterrotiert. Eventuell vorhandene, unlösliche Fremdpartikel blockieren einen Teil des übertragenen Lichts und werfen einen Schatten, den der SD-Sensor detektiert. Diese Veränderungen in der Lichtintensität werden nur durch bewegliche Partikel hervorgerufen.

Ausgeklügelte Kombinationen

Automatische kamerabasierte Systeme werden sowohl für die Inspektion von Partikeln als auch von kosmetischen Defekten angewandt. Je nach Behältnisart, Anwendung und Defekt arbeiten die Kamerasysteme entweder mit CMOS-(Complementary Metal Oxide Semiconductor)- oder CCD-(Charge Coupled Device)-Sensortechnologie und kommen in Flächen- oder Zeilenkameras zum Einsatz. Dank einer speziell entwickelten Optik und Beleuchtung, wie beispielsweise LED, gewährleisten kamerabasierte Systeme eine hochgenaue Inspektion von Produktdefekten, wie an den Wänden haftende Partikel, Füllständen und Produktfarbe. Zu den Behältnisdefekten zählen beispielsweise auch Risse am Spritzenflansch und Defekte bei der Kappenverbördelung oder -versiegelung. Neue CMOS-basierte Systeme prüfen Behältnisse mit hoher Leistung und identifizieren neben kosmetischen Defekten auch Partikel in mittel- bis hochviskosen Produkten, Ölen und Suspensionen. Hierbei werden die Behältnisse rotiert, während Kameras eine Bildsequenz aufnehmen. Das System vergleicht die Bilder anschließend mithilfe ausgeklügelter Algorithmen, erkennt so zielgerichtet Defekte und sorgt für eine niedrige Ausschussquote. Produktspezifische Parameter entscheiden, ob die Behältnisse ausgestoßen oder angenommen werden.

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Um den schnell wechselnden Anforderungen der Industrie gerecht zu werden, kombinieren neue High-End-Maschinen in einem hybriden Ansatz sowohl SD- als auch kamerabasierte Inspektionstechnologie in einer flexiblen Plattform. So haben Pharmahersteller die Möglichkeit, ihre Prüfgeräte und Inspektionsprozesse den spezifischen Produktions- und Produktanforderungen anzupassen. Selbst bei Suspensionen und viskosen Produkten erzielen diese Maschinen hohe Prüfraten. Dank ihres modularen Designs lassen sich die Anlagen darüber hinaus um zusätzliche Inspektionseinheiten oder -module erweitern. Zudem ermöglicht eine Kombination aus übertragenem und reflektiertem Licht die Detektion heller und dunkler Partikel auf derselben Inspektionsstation und sorgt so für erhebliche Platzeinsparungen.

Verstärkter Fokus auf CCI

Seit einigen Jahren steht die Integrität von Behältnissen und Verschlüssen (Container Closure Integrity, CCI) verstärkt im Fokus. In der gesamten Industrie zeichnet sich ein Trend hin zu hundertprozentiger CCI ab. Ein Behältnis- und Verschlusssystem bezeichnet die Gesamtheit aller Verpackungskomponenten, die das Produkt enthalten und schützen, beispielsweise Behältnisse, Stopfen oder Siegel. Wie Studien belegen, sind nicht nur Ampullen anfällig für CCI-Defekte. Falls sie zu einer Veränderung des pharmazeutischen Wirkstoffs führen, bergen diese Defekte sogar ein noch größeres Risiko als Partikel. Galt die Sterilitätsprüfung lange als ausreichend, um die mikrobielle Integrität der Behältnisverschlüsse zu kontrollieren, haben sich nicht-destruktive CCI-Prüfmethoden mittlerweile als effizientere Variante etabliert. Sie erlauben es Pharmaherstellern, Sterilitätsverletzungen zu ermitteln, eh es zu einer Produktkontamination kommt. Zudem erweisen sie sich als zeitsparender als die meisten Sterilitätsprüfverfahren.

Die CCI-Inspektion umfasst ein breites Spektrum an physischen Testverfahren, darunter die mithilfe von Hochspannung durchgeführte Dichtigkeitsprüfung (High-voltage Leak Detection, HVLD) von Kunststoff- und Glasbehältnissen, die Headspace-Analyse (HSA) sowie die Dichtigkeitsprüfung im Vakuumverfahren (Vacuum Leak Detection, VLD). Je nach Behältnis- und Verschlusssystem lassen sich diese Methoden auch noch um mikrobielle Prüfmethoden ergänzen.

Welches Dichtigkeitsprüfverfahren zum Einsatz kommt, hängt von den spezifischen Produkt- und Behältniseigenschaften, wie Leitfähigkeit, Headspace-Parameter, Alkoholgehalt und pharmazeutischem Wirkstoff, ab. HVLD-Systeme gehören heute zu den am häufigsten eingesetzten Prüfverfahren. Bei Stromstärken von bis zu 25 Kilovolt messen sie anhand leitfähiger Lösungen den elektrischen Widerstand von Behältnissen, der bei Rissen stark abnimmt.

Die Headspace-Analyse eignet sich für gefriergetrocknete Produkte und Arzneimittel, die unter Vakuum abgefüllt oder mit Gas gereinigt wurden. Mittels Laserspektroskopie misst sie die Menge an Licht, die durch den Kopfraum der Behältnisse durchströmt. Neue Lösungen inspizieren stehende und nicht-stehende Behältnisse bei Ausbringungen von bis zu 600 Stück pro Minute und bieten eine Kombination aus Headspace-Analyse, Nahinfrarot-(NIR)-Messung und Kodierung. Um höchste Zuverlässigkeit und Genauigkeit zu gewährleisten, erfolgt eine kontinuierliche, automatische (Re-)kalibrierung der Messmodule anhand zertifizierter Referenzbehältnisse. Kommen weder HVLD noch HSA in Frage, lässt sich VLD zur Messung von Vakuum- oder Druckabfall in einer dedizierten Kammer einsetzen.

Feste Darreichungsformen

Softwareentwicklungen und neue Möglichkeiten der Bildverarbeitung sorgen ebenfalls für rasante Fortschritte bei der Inspektion fester Darreichungsformen. Anlagen zur Detektion von Defekten wie Verfärbung, Bruch und bis zu 50 Mikrometer kleiner Fremdpartikel verarbeiten bis zu 600 000 Tabletten pro Stunde und tragen zur Flexibilisierung der Tabletteninspektion bei. Die Maschinen verfügen über hochpräzise, kamerabasierte Bildverarbeitungssysteme, die eine 360-Grad-Inspektion jeder Tablette ermöglichen und so blinde Flecken oder tote Winkel vermeiden.

Eine RGB-Zeilenkamera inspiziert die Tablettenoberfläche und ihre seitliche Außenfläche. Zur Prüfung der gegenüberliegenden Seite dreht ein präziser Wendemechanismus die Tabletten während des Transports. Zunächst wurde diese besonders schnelle Tabletteninspektionstechnologie von Bosch exklusiv für den japanischen Pharmamarkt entwickelt, wo die Kundenanforderungen hinsichtlich Patientensicherheit und Produktqualität, aber auch ästhetischer Merkmale besonders hoch sind. Doch auch in anderen Teilen der Welt können solche Technologien die Tabletteninspektion vorantreiben, indem sie alle aktuelle und einen Großteil künftiger Bedürfnisse abdecken.

Den Prozess im Blick

Führende Anlagenhersteller, die den Markt sorgfältig analysieren und Kundenerfahrungen in ihre Neuentwicklungen einfließen lassen, verfügen bereits über ein modulares Inspektionsportfolio. Das Angebot reicht von Hochgeschwindigkeitsmaschinen mit zahlreichen Inspektionsfunktionen bis hin zu Lösungen für kleine bis mittlere Chargen innerhalb eines vorab definierten Anwendungsbereichs. Einige der letztgenannten kombinieren nichtsdestotrotz unterschiedliche Technologien wie Partikel- und kosmetische Inspektion sowie Dichtigkeitsprüfung zu äußerst wirtschaftlichen Bedingungen. Schonende Zuführungs- und Beladelösungen sorgen für hohe Effizienz und Produktsicherheit.

Als kompetente Partner unterstützen diese Anbieter Arzneimittelhersteller auch bei der Verbesserung ihres gesamten Produktionsprozesses. Dazu integrieren sie beispielsweise Inspektionsequipment in komplexe Produktions- und Verpackungslinien. Je nach Wirkstoff, Darreichungsform, Behältnisart und -größe benötigt jedes Produkt eine oder mehrere sehr spezifische Inspektionsmethoden.

Die Möglichkeiten der Inspektionstechnologie nehmen stetig zu, um den durch den therapeutischen Fortschritt entstandenen Bedürfnissen gerecht zu werden. Der Schlüssel zu größerer Patientensicherheit und Produktqualität liegt dabei in der wirkungsvollen Kombination modernster Technologien. Deren kontinuierliche Entwicklung trägt maßgeblich dazu bei, die künftigen Anforderungen immer komplexerer pharmazeutischer Produkte zu erfüllen.

* Der Autor ist Geschäftsführer von Bosch Packaging Technology K.K. in Japan und Leiter der Inspektionstechnik.

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