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Containment Herausforderung Contaiment

Autor / Redakteur: Marcus Behrens* / Anke Geipel-Kern

Bei Containment-Lösungen für orale feste Darreichungsformen (OSD) geht es nicht alleine um Produktqualität, Patientensicherheit und die Einhaltung von Richtlinien. Vielmehr steht die Sicherheit derer im Mittelpunkt, die die Medikamente herstellen – die Bediener. Was ist zu beachten?

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Kapselfüllmaschine mit Containment
Kapselfüllmaschine mit Containment
(Bild: Bosch Packaging Technology)

Isolatortechnik ist seit Jahrzehnten ein zentraler Bestandteil bei der Abfüllung flüssiger Pharmazeutika. Viele parenteral verabreichte Medikamente müssen höchste Qualitätsanforderungen erfüllen, und deshalb während der Herstellung und Abfüllung vor Verunreinigungen geschützt werden. Entsprechend muss die Isolatortechnik absolute Sterilität gewährleisten, um das Produkt und folglich Patienten vor jeglichen äußeren Einflüssen abzuschirmen.

Bei der Herstellung oraler fester Darreichungsformen kommt es selbstverständlich darauf an, Arzneimittel und letztlich Patienten vor Schaden zu bewahren. Im Gegensatz zur Herstellung flüssiger Pharmazeutika liegt der Fokus jedoch etwas anders und richtet sich eher auf die Produktion und den Schutz von Bedienern.

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Bei der Herstellung fester oraler Darreichungsformen besteht die wesentliche Herausforderung darin, die Bediener zu schützen. Man stelle sich einen Mitarbeiter vor, der den ganzen Tag mit Schlafmitteln in Berührung kommt – und das ohne den vorgeschriebenen Con­tainmentschutz. Wie soll er seinen Aufgaben während einer ganzen Schicht nachkommen oder gar anschließend mit dem Auto nach Hause fahren? Gleiches, ja sogar Schlimmeres gilt für hochwirksame Medikamente wie Krebstherapeutika oder Hormone, die auch immer häufiger als orale feste Darreichungsformen produziert werden.

Passgenaues Containment statt Schutzkleidung

Mit der Toxizität der Medikamente steigt der Bedarf nach maßgeschneiderten Containment-Lösungen: Containment verhindert, dass biologische Wirkstoffe in die Arbeitsumgebung und in die äußere Umwelt gelangen. Beim Kapselfüllen, vor allem aber beim Tablettenpressen sind Bediener einer extremen Staubentwicklung ausgesetzt. Containment schützt sie während des gesamten Herstellungsprozesses vor den schädlichen Folgen, die der Produktkontakt mit sich bringt.

Es ist jedoch schwierig und recht umständlich, das Personal mit persönlicher Schutzausrüstung (PSA) auszustatten. Hochpotente pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) erfordern geschlossene Prozesse und Systeme. Zudem bedarf es Con­tainment-Lösungen für Probeentnahmen, Reinigung und Wartung. Sehr strenge Grenzwerte stellen sicher, dass selbst unvorhergesehene Leckagen die Gesundheit der Bediener nicht beeinträchtigen.

Diese Grenzwerte lassen sich auf zweierlei Art darstellen: OEL (Occupational Exposure Limit) und OEB (Occupational Exposure Band). OEL wird in Mikrogramm pro Kubikmeter angegeben und bezieht sich auf die zulässige Höchstkonzentration eines Wirkstoffes in der Luft, gemessen in einer achtstündigen Schicht am Arbeitsplatz. OEB definiert die Toxizität des pharmazeutischen Wirkstoffs.

OEB 5 bezeichnet die höchste Stufe der Toxizität und entspricht einem OEL von höchstens 1 µ/m3. Übertragen auf das Empire State Building in New York City würde das bedeuten, dass das gesamte Gebäude nur dem Zwanzigstel eines Teelöffels dieses Wirkstoffs ausgesetzt sein dürfte. Je nach vorher festgelegtem OEB oder OEL sind unterschiedliche Containment-Technologien erforderlich, um die Bediener bestmöglich zu schützen.

Containment für alle Prozessschritte

Containment-Systeme lassen sich um bestehende Anlagen herum bauen. Die Systeme benötigen geschlossene Kammern oder biologische Sicherheitswerkbänke sowie Räume mit speziell entwickelten Lüftungsanlagen und sicheren Betriebsabläufen. Erforderlich sind Containment-Schnittstellen, etwa für Zuführung und Auslauf sowie Entstaubung.

Die hohen Dichtigkeitsanforderungen machen Prozessschritte, wie Abfüllen und Pressen, aber auch Probeentnahme, Wartung und Reinigung zu einer Herausforderung. Aufblasbare Rundumdichtungen sorgen für geschlossenes Containment und Druckmessungen in der Dichtung für schnelle Reaktionen im Falle eines unerwarteten Lecks.

Bei der Reinigung von Kapselfüllsystemen mit Containment lassen sich zwei technische Varianten unterscheiden: Die kostengünstigste Lösung für Produkte mit geringer Toxizität, wie beispielsweise Arzneimittel für seltene Leiden (orphan drugs) und immunsuppressive Medikamente, umfasst eine manuelle Trockenreinigung und eine optionale Benetzung.

Mit Handschuheingriffen und flexibler Handbrause lässt sich der Innenraum am einfachsten reinigen. Dank der Düsen und feinem Nebel können die Bediener schwebende Partikel bei geringstmöglichem Wasserverbrauch bis zu OEB-Level 4 binden. Hierzu müssen insbesondere alle Ecken und Komponenten einfach erreichbar sein.

Bewährte Prozesse für neue Konzepte

Bei OEB-Level 5 erweist sich Washing-in-Place (WIP) nicht nur als sicherste, sondern auch als einzige Option. Aufgrund der hohen Toxizität ist es noch wichtiger, Bedienerfehler zu verhindern und reproduzierbare Ergebnisse zu gewährleisten. Kann das Waschprogramm Reinigungsprotokolle speichern und wieder abrufen, lassen sich WIP-Prozesse jederzeit reproduzieren. Am einfachsten gelingt dies mit bewährten Technologien und Anlagen, die seit Jahrzehnten im Einsatz sind.

Wer auf bestehende Prozesse setzt, kann Containment-Technologien zudem leicht auf andere Anlagen wie beispielsweise Tablettenpressen übertragen. Während die wesentlichen Prinzipien des Containments bestehen bleiben, gibt es einen signifikanten Unterschied: Beim Tablettenpressen entwickeln sich größere Mengen an Staub, die sich nur schwer mit Nebel binden.

Der Bediener kann dennoch viel Wasser sparen – vorausgesetzt beim Anlagendesign wurden Zugänglichkeit und Reproduzierbarkeit mitberücksichtigt. Eine kompakte Innen- und Außengestaltung, eine einfache Anordnung aller Komponenten und ein intelligentes Elektroniksystem vereinfachen die manuelle Reinigung und machen alle Maschinenteile leicht zugänglich.

Von R&D bis hin zu Komplettsystemen

Weil die Anzahl hochpotenter oraler fester Darreichungsformen weiter zunimmt, werden Forschung und Entwicklung zunehmend wichtiger – nicht nur bei neuen Medikamenten, sondern auch bei neuen Containment-Lösungen. Solange nicht das Gegenteil bewiesen wurde, gelten neue Medikamente in den ersten Phasen gemeinhin als hochtoxisch – Forschung und Entwicklung erfordern besonders flexible Containment-Ansätze. Als die sicherste Option erweisen sich Anlagen, die sowohl sehr kleine R&D-Chargen als auch kleine bis mittlere Produktionsmengen verarbeiten können.

Einige Medikamentenhersteller haben bereits ganze Containment-Standorte errichtet, an denen Gebäude und Anlagen optimal aufeinander abgestimmt sind. Anlagenlieferanten früh in die Planung einzubeziehen, ermöglicht Zeit-, Raum- und Kostenersparnisse, da die Anbieter alle nötigen Bestandteile zu einem Komplettsystem zusammenfügen.

Diese umfassen Elemente wie das Luftaufbereitungssystem, ein WIP-Zentrum für Reinigungsmaterialien oder ein automatisiertes System zur Fernüberwachung von Anlagen nach der „Lights-out“ Methode. Dank Sensoren und vernetzter Maschinen und Standorte können Hersteller ihre Produktion zudem flexibler und effizienter gestalten – und sind gleichzeitig gut gerüstet für künftige Containment-Herausforderungen.

* * Der Autor ist Vice President Sales Pharma Solid bei Bosch Packaging Technology, Waiblingen. Kontakt: Tel. +49-711-811-0

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